A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. a gemcitabine cas 95058-81-4 egyik legtapasztaltabb gyártója és beszállítója Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű gemcitabine cas 95058-81-4 nagykereskedelmi értékesítésében, amelyet gyárunkból értékesítünk. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
Gemcitabine CAS 95058-81-4, más néven difluor-dezoxicitidin, egy pirimidin-nukleozid analóg és egy széles körben használt daganatellenes szer. Kémiai képlete C9H₁₁F2N3O4, és a citarabin család tagjaként jól jellemzett intracelluláris aktivációs és metabolikus útvonalon fejti ki daganatellenes hatását. A szervezetben a gemcitabint kezdetben a dezoxicitidin-kináz foszforilálja és aktiválja, míg inaktiválását és kiürülését elsősorban a citidin-deamináz közvetíti. Az elsődleges hatásmechanizmus abban áll, hogy aktív metabolitjai beépülnek a replikálódó DNS-szálakba, túlnyomórészt a sejtciklus G1/S fázisában célozva meg a sejteket, és láncvégződést és DNS-károsodást okoznak. Nevezetesen, a gemcitabin egyedülálló önpotenzáló hatást fejt ki, amely megkülönbözteti a citarabintól: a közvetlen DNS-beépülés mellett gátolja a ribonukleotid-reduktázt is, amely csökkenti a dezoxinukleotid-trifoszfátok intracelluláris szintjét, és tovább segíti saját DNS-beépülését. Ezenkívül gátolja a citidin-deaminázt, ezáltal csökkenti aktív intracelluláris metabolitjainak metabolikus lebomlását és meghosszabbítja citotoxikus aktivitásukat. Ez a kettős gátló hatás fokozza az általános daganatellenes hatást, és hozzájárul a széles körű klinikai alkalmazhatóságához különböző szolid daganatok és hematológiai rosszindulatú daganatok esetén.
|
|
|
|
Kémiai képlet |
C9H11F2N3O4 |
|
Pontos mise |
263.07 |
|
Molekulatömeg |
263.20 |
|
m/z |
263.07 (100.0%), 264.08 (9.7%), 264.07 (1.1%) |
|
Elemelemzés |
C, 41.07; H, 4.21; F, 14.44; N, 15.97; O, 24.31 |
Hatásmechanizmus
► Cellular Utake
A gemcitabin elsősorban a sejtmembránon található nukleozid transzportereken keresztül jut be a daganatsejtekbe. Az érintett transzporterek két fő típusa a humán ekvilibratív nukleozid transzporter 1 (hENT1) és a humán koncentrált nukleozid transzporter 1 (hCNT1). Ezeknek a transzportereknek az expressziós szintje a különböző neoplazmatípusok és egyedi daganatok között változhat, ami befolyásolhatja a daganatsejtek gemcitabinnal szembeni érzékenységét. A sejtbe jutva a gemcitabin készen áll a további metabolikus aktiválásra.
► Foszforilációs kaszkád
Első foszforilációs lépés: A gemcitabin kezdeti foszforilációját gemcitabin-monofoszfáttá (dFdCMP) a dezoxicitidin-kináz (dCK) katalizálja. A dCK kulcsenzim a gemcitabin aktiválásában, és aktivitását számos tényező szabályozhatja, beleértve a szubsztrátok elérhetőségét és az inhibitorok jelenlétét.
Ezt követő foszforiláció: A dFdCMP ezután nukleozid-monofoszfát-kinázok által tovább foszforilálódik gemcitabin-difoszfáttá (dFdCDP), majd nukleozid-difoszfáttá, majd az aktív trifoszfáttá, a gemcitabin-trifoszfáttá (dFdCTP) nukleozid-difoszfáttá. A dFdCTP a biológiailag legaktívabb metabolit, és a gemcitabin citotoxikus hatásainak többségéért felelős.
► DNS - Kapcsolódó mechanizmusok
Maszkolt láncvégződés: A dFdCTP beépülhet a DNS-be a DNS-replikáció során a DNS-polimerázok segítségével. Miután beépült, egy további nukleotid adható a növekvő DNS-szálhoz. Azonban a két fluoratom jelenléte a gemcitabin dezoxiribóz gyűrűjén konformációs változást okoz a DNS szerkezetében. Ez a változás megnehezíti a DNS-polimeráz számára, hogy folytassa a nukleotidok hozzáadását, hatékonyan leállítva a DNS-szintézist. A beépült gemcitabin "elfedve" van a DNS-ben, megvédve azt a DNS-javító enzimek azonnali kivágásától, ami lehetővé teszi a citotoxikus hatás fennmaradását.
A ribonukleotid-reduktáz gátlása: A dFdCDP szintén döntő szerepet játszik a gemcitabin hatásmechanizmusában. Gátolja a ribonukleotid-reduktázt, egy olyan enzimet, amely a ribonukleotidokat dezoxiribonukleotidokká alakítja. A dezoxiribonukleotidok a DNS-szintézis elengedhetetlen építőkövei. A ribonukleotid-reduktáz gátlásával a dFdCDP csökkenti a rendelkezésre álló dezoxiribonukleotidok készletét, tovább korlátozva a DNS-szintézist a daganatsejtekben. Ez a kettős hatásmechanizmus, amely közvetlenül a DNS-szintézist és a dezoxiribonukleotidok ellátását célozza meg, a gemcitabint rendkívül hatékony daganatellenes gyógyszerré teszi.
Klinikailag a gemcitabin a citarabintól eltérő daganatellenes spektrumot mutat, amely hatásosságot mutat különböző szolid daganatok ellen. Intravénás injekcióként adják be, és metabolikus rákellenes gyógyszerként használják. A jóváhagyott javallatok közé tartozik a daganatok kezelésében való alkalmazása, különösen nem-kissejtes tüdődaganat, hasnyálmirigy-daganat, emlődaganat és hólyagdaganat esetén. Gátolja a DNS-szintézist és -javítást, ami végül a rákos sejtek autofágiájához és apoptózisához vezet.
 |
 |
 |
Számos típusú neoplazma kezelésére javallt, beleértve, de nem kizárólagosan:
- Hasnyálmirigy-daganat: Általában az előrehaladott vagy metasztatikus hasnyálmirigyrák első -vonalbeli vagy második-vonalbeli terápiájaként alkalmazzák, önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinálva.
- Nem{0}}kissejtes tüdődaganat (NSCLC): Hatékony kezelési lehetőség lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC esetén, akár monoterápiában, akár kombinált kezelésekben.
- Emlődaganat: más gyógyszerekkel, például a paklitaxellel kombinálva visszatérő vagy áttétes emlőrák kezelésére használják.
- Húgyhólyag-daganat: bizonyos hólyagrákos helyzetekben való használatra engedélyezett, alternatív kezelési lehetőséget kínálva a betegek számára.
- Egyéb szilárd daganatok: Hatékonyságát mutatták ki többek között a petefészek-daganatok, a méhnyak-daganatok és a prosztata daganatok kezelésében is, bár alkalmazása ezekben a javallatokban korlátozottabb vagy vizsgálati jellegű lehet.
Gyakran más kemoterápiás szerekkel kombinálva alkalmazzák a hatékonyság fokozása és a mellékhatások kezelése érdekében. Néhány gyakori kombinációs kezelési mód a következőket tartalmazza:
- + Ciszplatin: NSCLC, hasnyálmirigy-daganatok és más szolid daganatok kezelésére használják.
- + Paclitaxel: A metasztatikus emlődaganat népszerű kombinációja.
- + Karboplatin: Alternatív kezelési mód NSCLC és más daganatok kezelésére.
- + Fluorouracil (5-FU): Bizonyos hasnyálmirigy- és vese-daganat kezelési protokollokban használatos.
Intravénásan adják be, a beteg állapotához és a tervezett kezelési rendhez igazodó specifikus adagolás és beadási ütemezés mellett. A szokásos adagolási rendek 3 egymást követő héten keresztül heti adagolást tartalmaznak, majd egy hét pihenőt, vagy kéthetente adják a kombinációs terápiától és a beteg toleranciájától függően.
A hatásmechanizmus magában foglalja a DNS-be való beépülését, elsősorban a sejtciklus S{0}}fázisában, ami a DNS-szintézis és -javítás gátlásához vezet. Ezenkívül gátolja a ribonukleotid-reduktázt, ami csökkenti a dezoxinukleotid-trifoszfátok (dNTP-k) szintjét a sejten belül, ami tovább rontja a DNS-szintézist. Ezek a hatások végső soron sejthalálhoz vezetnek apoptózison és autofágián keresztül.
Bár hatékony rákellenes szer, számos mellékhatással jár, amelyekről a betegeknek és az egészségügyi szolgáltatóknak tudniuk kell. Ezek közé tartozik, de nem kizárólagosan:
Csontvelő-szuppresszió: Vérszegénységet, neutropeniát és thrombocytopeniát okozhat, rendszeres vérvizsgálatot igényel.
Emésztőrendszeri toxicitás: Hányinger, hányás és hasmenés gyakori, gyakran támogató kezeléssel kezelhető.
Máj- és vesekárosodás: Azoknál a betegeknél, akiknél máj- vagy veseelégtelenség{0}} van, dózismódosításra lehet szükség.
Neurotoxicitás: Perifériás neuropátia és fáradtság léphet fel, ami befolyásolja a betegek életminőségét.
Pulmonális toxicitás: Ritkán a betegek nehézlégzést vagy akut légzési distressz szindrómát tapasztalhatnak.
E mellékhatások mérséklése, valamint a biztonságos és hatékony kezelés biztosítása érdekében a betegeket szorosan ellenőrizni kell a kezelés alatt, és a beteg egyéni toleranciája és válaszreakciója alapján dózismódosításra vagy a kezelés megszakítására lehet szükség.
Összefoglalva, a gemcitabin értékes kiegészítője az onkológusok eszköztárának, amely hatékony és sokoldalú kezelési lehetőséget kínál a szolid daganatok széles skálájához. Klinikai alkalmazásai folyamatosan fejlődnek, miközben a kutatók új kombinációs terápiákat és indikációkat fedeznek fel, tovább bővítve szerepét a neoplazmagondozásban.
Felfedezés és korai kutatás
Felfedezés
Először az Eli Lilly and Company, egy amerikai székhelyű gyógyszeripari cég szintetizálta és fejlesztette ki. A szintézis pontos évét nem határozták meg véglegesen, de valószínűleg az 1980-as évek végén vagy az 1990-es évek elején történt.
Hatásmechanizmus
A korai kutatások kimutatták, hogy gátolja a DNS-szintézist azáltal, hogy megzavarja a sejtes replikációs folyamatot. Ez egy sejtciklus--specifikus szer, amely elsősorban a sejtciklus S (szintézis) fázisában fejti ki hatását.
Klinikai vizsgálatok
I. fázisú próbák
A klinikai vizsgálatok elkezdték értékelni a biztonságosságot, a tolerálhatóságot és a farmakokinetikát emberekben. Ezek a korai vizsgálatok segítettek meghatározni a megfelelő adagolási rendet és azonosítani a lehetséges mellékhatásokat.
II. és III. fázisú próba
A sikeres I. fázisú kísérleteket követően nagyobb II. és III. fázisú vizsgálatokat végeztek a különböző típusú daganatok kezelésének hatékonyságának felmérésére. Ezek a vizsgálatok igazolták a gyógyszer hatékonyságát a nem-kissejtes tüdődaganatok, a hasnyálmirigy-daganatok és más szolid daganatok kezelésében.
Szabályozási jóváhagyás
Első jóváhagyás
1995-ben engedélyezték először Svédországban, Hollandiában, Finnországban és Dél-Afrikában.
Jóváhagyás az Egyesült Államokban
Az Egyesült Államokban a Food and Drug Administration (FDA) jóváhagyta 1996-ban Gemzar® márkanéven.
Jóváhagyás más országokban
A későbbi jóváhagyások más országokban is megtörténtek, köztük 1999-ben Japánban és 1999-ben Kínában.
Folyamatos kutatás
Új készítmények és szállítási rendszerek
A kutatók továbbra is új készítményeket és bejuttatási rendszereket kutatnak, például nanorészecskék{0}}alapú adagolórendszereket, hogy javítsák biológiai hozzáférhetőségét és csökkentsék a mellékhatásokat.
Új jelzések
Folyamatban vannak a vizsgálatok annak értékelésére, hogy milyen potenciállal rendelkezik további neoplazmatípusok kezelésében és új terápiás szerekkel kombinálva.
Együttműködés és partnerségek
- Gyógyszergyártók: Az Eli Lilly and Company továbbra is az elsődleges fejlesztő és gyártó, de a más gyógyszergyárakkal való együttműködések és partnerségek is hozzájárultak a fejlesztéshez és kereskedelmi forgalomba hozatalhoz.
- Akadémiai intézmények: A kutatóintézetek és egyetemek szintén szerepet játszottak a hatásmechanizmusának megértésében és új terápiás stratégiák kidolgozásában ennek a gyógyszernek a használatával.
A gemcitabine a neoplazma kemoterápia kulcsszereplőjévé nőtte ki magát, számos klinikai alkalmazással a különböző szolid daganatok kezelésében. Egyedülálló hatásmechanizmusa, viszonylag kezelhető mellékhatásprofilja és más terápiákkal való kombinálhatósága értékes gyógyszerré teszi az onkológusok arzenáljában. A kombinált terápiák, a gyógyszeradagoló rendszerek és a biomarker azonosítás terén folyó kutatások nagy ígéretet jelentenek a gemcitabin hatékonyságának további fokozása, valamint a daganatos betegek életminőségének és túlélésének javítása terén.
Ahogy a neoplazma biológiájával és farmakológiájával kapcsolatos ismereteink folyamatosan fejlődnek, a gemcitabin valószínűleg a belátható jövőben is a neoplazma kezelésének fontos összetevője marad. Összefoglalva, a gemcitabin gazdag fejlesztési múlttal rendelkezik, amely a kezdeti szintézisétől és klinikai értékelésétől a különféle daganattípusok kezelésében való széles körű felhasználásáig terjed. Hatékonysága és tolerálhatósága értékes kiegészítőjévé tette az onkológusok fegyvertárának, és a folyamatban lévő kutatások továbbra is új módszereket tárnak fel a neoplazmaterápiában való alkalmazásának javítására.
Népszerű tags: gemcitabine cas 95058-81-4, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó