BAM 15 peptidegy kis molekulájú mitokondriális protonleválasztó szer, egyedülálló kémiai szerkezettel. Kémiai neve N5, N6 bisz(2-fluorfenil)- [1,2,5] oxadiazolo [3,4-b] pirazin-5,6-diamin, molekulaképlete C16H10F2N6O, molekulatömege 340,29 dalton pontos. A molekula háromdimenziós konformációt képez protonhordozó aktivitással a fluor-fenil- és oxadiazol-pirazin-váz specifikus elrendezése révén. A kanonikus SMILES szerkezeti képlete: FC (C=CC=C1)=C1NC2=NC3=NON=C3N=C2NC4=C (C=CC{=C4 hidrogénező és hidrogénező eloszlási rendszere) kötésdonor/akceptor, amely lehetővé teszi, hogy specifikusan kötődjön a mitokondriális belső membrán protongradienséhez, és szabályozza az energia-anyagcserét az oxidatív foszforilációs folyamat szétkapcsolásán keresztül.
Fizikai és kémiai tulajdonságait tekintve a BAM15 jelentős oldószerfüggő oldhatóságot mutat. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy a molekula oldhatósága dimetil-szulfoxidban (DMSO) elérheti a 75 mg/ml-t (220,40 mM), míg vízben való oldhatósága 0,1 mg/ml alatt van, ami teljesen oldhatatlan állapotot jelez. Ez a jellemző megköveteli a készítmény fejlesztését úgy, hogy fő oldószerként DMSO-t használjon, és ultrahangos kezeléssel (ultrahangos oszcilláció 37 fokos vízfürdőben) kombinálják az oldódási hatékonyság javítása érdekében. Tárolási körülményei szigorúan -20 fokra és sötét tárolásra korlátozódnak. Por alakban 3 évig stabilan eltartható, oldat formájában -80 fokon 6 hónapig képes fenntartani aktivitását.
Termékünk
Ceftiofur{0}} COA
 |
||
Elemzési bizonyítvány |
||
|
Összetett név |
BAM-15 | |
|
CAS-szám |
210302-17-3 | |
|
Fokozat |
Gyógyszerészeti minőségű | |
|
Mennyiség |
Testreszabott | |
|
Csomagolási szabvány |
Testreszabott | |
| Gyártó | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
|
számú tétel |
20250109001 |
|
|
MFG |
január 12th 2025 |
|
|
EXP |
január 8th 2029 |
|
|
Szerkezet |
|
|
| VIZSGÁLATI SZABVÁNY | GB/T24768-2009 Ipar. Stnndard | |
|
Tétel |
Vállalati szabvány |
Elemzés eredménye |
|
Megjelenés |
Fehér vagy csaknem fehér por |
Megegyezett |
|
Víztartalom |
4,5% vagy annál kisebb |
0.30% |
| Szárítási veszteség |
1,0% vagy annál kisebb |
0.15% |
|
Nehézfémek |
Pb Kisebb vagy egyenlő, mint 0,5 ppm |
N.D. |
|
As Kisebb vagy egyenlő, mint 0,5 ppm |
N.D. | |
|
Hg Kisebb vagy egyenlő, mint 0,5 ppm |
N.D. | |
|
Cd Kisebb vagy egyenlő, mint 0,5 ppm |
N.D. | |
|
Tisztaság (HPLC) |
99,0% vagy nagyobb |
99.5% |
|
Egyetlen szennyeződés |
<0.8% |
0.48% |
|
Gyulladáskor maradvány |
<0.20% |
0.064% |
|
Teljes mikrobaszám |
750 cfu/g vagy annál kisebb |
80 |
|
E. Coli |
2 MPN/g vagy annál kisebb |
N.D. |
|
Salmonella |
N.D. | N.D. |
|
Etanol (GC szerint) |
5000 ppm vagy annál kisebb |
400 ppm |
|
Tárolás |
Zárt, sötét és száraz helyen tárolandó -20 fokon |
|
|
||
Hatásmechanizmus és anyagcsere-szabályozó hatások
A fő mechanizmusBAM 15 peptidprotonhordozó szerepében rejlik, amely megszakítja a proton kinetikus potenciál (PMF) és az ATP szintézis közötti csatolási kapcsolatot azáltal, hogy protoncsatornákat hoz létre a mitokondriumok belső membránjában. In vitro kísérletek azt mutatták, hogy a molekula fele effektív koncentrációja (EC50) az L6 mioblasztokban 270 nM volt, és hatásereje a klasszikus FCCP szétkapcsoló ágenséhez hasonlítható, de szélesebb koncentráció-válasz ablakkal. A 100 nM és 1 μM közötti dózistartományon belül a BAM15 jelentősen növelheti a celluláris oxigénfogyasztási rátát (OCR) az FCCP szintre; A magas, 1 μM és 50 μM közötti koncentrációtartományban a szétkapcsoló légzés fenntartására való képessége lényegesen jobb, mint az FCCP, és nem okoz reaktív oxigénfajták (ROS) szintjének növekedését. Ez a jellemző az egyedülálló protonvezetési hatékonyságból és a membránpotenciál szabályozási képességéből fakad, lehetővé téve a BAM15 számára, hogy növelje az alap metabolikus sebességet, miközben elkerüli a hagyományos szétkapcsoló szerek, például a DNP által okozott oxidatív stressz okozta károsodást.
2. Az energiaanyagcsere átformálása
Állatkísérletek kimutatták, hogy a BAM15 többféle úton is képes szabályozni az energiaegyensúlyt. A diéta által kiváltott elhízás (DIO) egérmodellben egy 8 hetes beavatkozás a testzsírtartalom 35%-os csökkenését eredményezte, miközben a sovány testtömeg (LBM) stabil maradt. A metabolikus szabályozási mechanizmus a következőket tartalmazza:
Változás a szubsztrát oxidációs preferenciájában: elősegíti a zsírsav-oxidációs (FAO) útvonalat, gátolja a glikolízis piruvát-dehidrogenáz komplex (PDH) aktivitását, és az energiaforrásokat szénhidrátokról lipidekre helyezi át;
Mitokondriális biogenezis fokozása: indukálja a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma koaktivátor 1 alfa (PGC-1 alfa) expresszióját, fokozza a mitokondriális DNS kópiaszámot és a légzési lánc komplex aktivitását;
Barna zsírszerű fenotípus aktiválás: indukálja a fehérje 1 (UCP1) expresszióját a fehér zsírszövetben (WAT), elősegítve a termogén génprogramok, például a PPAR és a CPT1 növekedését.
A BAM15 glükóz metabolizmusra gyakorolt szabályozó hatása az inzulin jelátviteli útvonal javításában tükröződik. db/db cukorbeteg egerekben a 4 hétig tartó folyamatos adagolás 42%-kal csökkentette az éhomi vércukorszintet, 30%-kal az inzulinszintet, és jelentősen javította a glükóz tolerancia teszt (IPGTT) görbe alatti területét (AUC). Mechanizmusvizsgálatok kimutatták, hogy a következő utakon keresztül fokozza az inzulinérzékenységet:
Vázizomzat glükózfelvétele: aktiválja az AMPK-AS160-GLUT4 útvonalat, elősegítve a membrán GLUT4 transzlokációját;
A máj glükoneogenezisének gátlása: a foszfoenolpiruvát-karboxikináz (PEPCK) és a glükóz-6-foszfatáz (G6Páz) expressziójának csökkentése;
Gyulladásos citokin szabályozás: Gátolja a makrofág M1 polarizációját és csökkenti a pro-gyulladásos citokinek, például a TNF - és az IL-6 szekrécióját.
Előrelépés a preklinikai kutatások és a több szervet védő hatások terén
1. Elhízás és metabolikus szindróma beavatkozása
A DIO egérmodellbenBAM 15 peptida hagyományos gyógyszerekhez képest kiváló terápiás tulajdonságokkal rendelkezik:
Súlykontroll: 0,1 mg/ttkg/nap dózisnál egy 12 hetes beavatkozás 58%-os súlygyarapodásgátlást eredményezett étvágycsökkentő vagy hőmérséklet-ingadozás nélkül;
Zsírmáj visszafordítása: csökkenti a máj triglicerid tartalmát 67%-kal, enyhíti a hepatocita ballonosodást és a gyulladásos infiltrációt;
Lipidprofil optimalizálása: jelentősen csökkenti a szérum alacsony-sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) és szabad zsírsav (FFA) szintjét, miközben növeli a magas-sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) tartalmát.
2. Vesevédő hatás
Az akut vesekárosodás (AKI) modelleken végzett tanulmányok kimutatták, hogy a BAM15 előkezelés jelentősen enyhítheti az ischaemia{1}}reperfúziós (I/R) károsodást:
Vesefunkció indikátorok: a plazma kreatinin (Cr) és karbamid-nitrogén (BUN) szintje 52%-kal, illetve 41%-kal csökkent;
Hisztopatológiai javulás: 63%-kal csökkentette a vesetubuláris nekrózis területét, gátolta a proximális tubulusok kefeszéleinek leválását és az immunsejtek infiltrációját;
Mechanizmus feltárása: A mitokondriális STAT3 útvonal aktiválásával, az NLRP3 gyulladásos összeállításának gátlásával és a mitokondriális autofágia elősegítésével a sérült mitokondriumok megtisztítása érdekében.
3. Izomműködés fenntartása
Az öregedéssel összefüggő szarkopénia modelljében a BAM15 beavatkozás atrófiaellenes hatásokat mutatott:
Izomrosttípusok átalakítása: Növelje a II-es típusú gyors izomrostok arányát 18%-kal és fokozza az izomösszehúzódást;
Fehérje homeosztázis szabályozása: Gátolja az ubiquitin proteaszóma rendszer (UPS) aktivitását a FoxO transzkripciós faktorok által közvetítve, és csökkenti a miozin nehéz lánc (MyHC) lebomlását;
Mitokondriális minőség-ellenőrzés: elősegíti a mitokondriális hasadási fúzió egyensúlyát, növeli a mitokondriális membránpotenciált (Δ PSI m) és a légzésszabályozási sebességet (RCR).
A készítményfejlesztés és a klinikai fordítás kilátásai
Ami a BAM15 vízben való oldhatatlanságát illeti, a jelenlegi kutatás és fejlesztés a nano szállítási technológiára összpontosít:
Liposzóma kapszulázás: A DSPC/koleszterin/DSPE-PEG2000 (mólarány 55:40:5) felhasználásával előállított nanoliposzómák 92%-ra növelhetik a gyógyszer kapszulázásának hatékonyságát, szabályozhatják a részecskeméretet 120 ± 15 nm-en, és jelentősen meghosszabbítják a vérkeringési időt (0.1/2 óráról 0,2 órára);
Polimer micellák: mPEG PLGA hordozóként épített micellarendszer, amelynek hatóanyag-leadási sebessége csak 18% pH 7,4-es körülmények között, és 48 óra elteltével 76% felszabadulási sebesség pH 6,5-ös körülmények között, a tumor mikrokörnyezetében szimulálva, célzott szállítási potenciál elérése érdekében.
A meglévő kutatási adatok alapján a BAM15 klinikai fejlődési pályája szerteágazó tendenciát mutat:
Anyagcserezavarok: a GLP-1 receptor agonisták (például a szemaglutid) kombinációs terápiájaként az energiabevitel és -felhasználás szinergikus szabályozásával áttöri a meglévő fogyókúrás gyógyszerek terápiás szűk keresztmetszetét;
Az öregedéssel összefüggő betegségek: a mitokondriális diszfunkcióval összefüggő betegségek, mint például a szarkopénia és a neurodegeneratív betegségek neuroprotektív vagy izomerőt fokozó szerek lehetőségeinek feltárása;
Szervvédelem: Olyan esetekben, mint a szívműtét és a szervátültetés, perioperatív mitokondriális protektorként szolgál az ischaemiás-reperfúziós sérülés csökkentésére.
A BAM15 klinikai fordítása a következő akadályok leküzdését igényli:
Osztályozási meghatározás: A kis molekulájú vegyületek és a peptid gyógyszerek közötti határ kétértelműségeként befolyásolhatja az IND deklarációs útvonalak kiválasztását;
Biomarkerek fejlesztése: Szükséges a mitokondriális funkcionális paraméterek (például OCR, ATP/ADP arány) meghatározása farmakológiai végpontokként a dózisfeltáró vizsgálatok támogatása érdekében;
Hosszú távú biztonsági ellenőrzés: A reproduktív toxicitás, a genetikai toxicitás és más területekre kiterjedő további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy megfeleljenek az FDA/EMA anyagcsere-szabályozó gyógyszerekre vonatkozó szabályozási követelményeinek.
BAM 15 peptid, mint a mitokondriális szétkapcsoló szer új generációja, egyedülálló kémiai szerkezete és hatásmechanizmusa révén széles távlatokat mutatott az anyagcsere-betegségek kezelésében. Többcélú szabályozó képessége nem korlátozódik az energia-anyagcserére, hanem kiterjed olyan kóros folyamatokra is, mint a gyulladás, az oxidatív stressz és a fehérje homeosztázis. Bár a klinikai átalakulás továbbra is kihívásokkal néz szembe, mint például a készítmény optimalizálása és a biztonságosság ellenőrzése, a bejuttatási technológia áttörésével és a transzlációs orvoslás kutatásának elmélyülésével a BAM15 várhatóan az anyagcsere-betegségek terápiás paradigmája átalakításának kulcsfontosságú gyógyszerévé válik, amely innovatív megoldásokat kínál az elhízás, a cukorbetegség, a NAFLD és más betegségek kezelésére.
Biztonság és tolerálhatóság
ABAM 15 peptid(BAM15) állatkísérletekben kiváló biztonságot és toleranciát mutatott. A részletes elemzés a következő:
Biztonsági teljesítmény az állatkísérletek során
Alacsony citotoxicitás
50 μM-ig terjedő koncentrációban a BAM15-tel kezelt sejtek sejttúlélési aránya szignifikánsan magasabb volt, mint a hagyományos FCCP szétkapcsoló ágensének (amint a mitokondriális duzzadási kísérletben is látható, a BAM15 által kiváltott sejthalál aránya alacsonyabb volt).
A kísérlet kimutatta, hogy a BAM15 serkenti az oxigénfogyasztási rátát (OCR), anélkül, hogy jelentősen növelte volna a reaktív oxigénfajták (ROS) szintjét, csökkentve az oxidatív stressz okozta károsodást.
Szervvédelem
Vesevédelem: Az akut vese ischaemia-reperfúziós sérülés modelljében a BAM15-tel kezelt egerek plazma kreatininszintje csökkent, a vesetubulusok nekrózisa, a proximális tubuláris obstrukció enyhült, és az immunsejtek infiltrációja.
Neuroprotekció: Az iPS által differenciált retinaszövetben a BAM15 gyengítheti a transzport által okozott apoptózist és csökkentheti a neurodegeneratív betegségek kockázatát.
Az anyagcsere biztonsága
Nincs hőmérséklet-ingadozás: A hagyományos szétkapcsoló szerekkel, például a DNP-vel ellentétben a BAM15 nem okozott abnormális testhőmérséklet-emelkedést vagy -csökkenést a hatásos dózis mellett.
A vérparaméterek normálisak maradtak:{0}}A hosszú távú adagolás nem vezetett rendellenes toxicitási markerekhez, mint például a vérrutin, a máj- és vesefunkció.
Tolerálhatóság Előnyök
Orális biohasznosulás
A BAM15 orális biohasznosulása elérte a 67%-ot, főként a májban oszlik el, és fokozatosan 4 órán belül kiürült a szövetekből. A farmakokinetikai jellemzők stabilak voltak.
Szájon át történő beadás után az egerek energiafogyasztása tovább nőtt (100 mg/kg dózis esetén az OCR 48%-kal volt magasabb az alapvonalnál, és 3 óra elteltével fokozatosan normalizálódott), ami jó toleranciát jelez.
Nincs étvágycsökkenés vagy izomvesztés
A diéta által kiváltott elhízás modellben a BAM15 (0,05–0,15 tömeg%) teljesen gátolni tudta a zsírnövekedést, de nem volt hatással a táplálékfelvételre vagy az izomtömegre.
Ellentétben az olyan molekulákkal, mint a GDF15, amelyek csökkentik a súlyt az étvágygátlás révén, a BAM15 közvetlenül hat az energiafogyasztás növelésével, elkerülve a központi idegrendszeri mellékhatásokat.
Dózis{0}}függő hatás
Alacsony dózis (0,05% w/w) több mint 50%-ban megakadályozhatta a zsírnövekedést, a nagy dózis (0,10%-0,15% w/w) teljesen gátolta a zsírfelhalmozódást, és nem figyeltek meg dóziskorlátozó toxicitást.
Lehetséges kockázatok és korlátok
Rövid felezési idő{0}}
Állatkísérletekben a BAM15 hatásos ideje a szervezetben korlátozott volt (például a gyógyszerhatás körülbelül 3-4 óráig tartott), és a hatásosság fenntartásához gyakori adagolásra vagy a készítmény optimalizálására volt szükség.
Az emberi biztonság ismeretlen
Bár az állatkísérletek során nem találtak jelentős toxicitást, az emberi anyagcsere eltér az állatokétól, és a biztonságot klinikai vizsgálatokkal kell igazolni (például a májra és a szívre gyakorolt hatásokat hosszú ideig tartó-beadás után).
Komplex hatásmechanizmus
A BAM15 többféle úton fejti ki hatását, mint például a mitokondriális szétkapcsolás és az AMPK aktiválása, és kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel, ami további kutatást igényel.
GYIK
1. Kérdés: Mi az alapvető különbség a BAM 15 és a klasszikus mitokondriális szétkapcsoló szerek (mint például a DNP) között?
Válasz: Célzott szelektivitás. A BAM 15-öt protonhordozónak tervezték, de a vizsgálatok kimutatták, hogy nagyobb szelektivitással rendelkezik a mitokondriális membránra, és lényegesen kisebb hatással van a membránpotenciálra. Ez azt jelenti, hogy pontosabban képes előmozdítani a hőtermelést anélkül, hogy befolyásolná más sejtszervecskék funkcióit (például az endoplazmatikus retikulum kalcium-homeosztázisát), a jobb terápiás ablak és elméleti biztonság érdekében.
2. Kérdés: Van-e közvetlen hatása a BAM 15-nek a barna zsírszövetre (BAT)?
Válasz: A fő funkció nem a BAT közvetlen aktiválása. A BAM 15 fő mechanizmusa a kémiai szétkapcsolás, amely magában foglalja a protonok "szivárgását" a belső mitokondriális membránon keresztül, ezáltal az energiát hő formájában disszipálja. Főleg a magas oxidatív anyagcsere sebességű szövetekben működik (például vázizomzat, máj). A BAT-aktivitásra gyakorolt hatása lehet közvetett (például a teljes energia-anyagcsere változásán keresztül), ahelyett, hogy közvetlenül a BAT-ra irányulna, mint a 3-adrenerg receptor agonisták esetében.
3. Kérdés: Mi a legnagyobb akadály jelenleg a BAM 15 klinikai alkalmazásában?
Válasz: Dózisfüggő{0}}a hipertermia kockázata. Ez minden kémiai szétkapcsoló számára eredendő kihívás. Bár a BAM 15 jobb biztonságot mutat, mint a DNP állatmodellekben, a hatásos dózis és a túlmelegedést (magas láz) okozó dózis közötti terápiás ablakot még mindig szigorúan meg kell határozni emberben. A precíz dózisszabályozás és a hőmérséklet-monitoring abszolút előfeltételei minden lehetséges klinikai átültetésnek a jövőben.
Népszerű tags: bam 15 peptid, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó