4-Hidroxitamoxifen CAS 68047-06-3

1. Anti-tumorkutatás: a mellrák kezelésének "arany standardja".
A legfontosabb és legismertebb{0}}felhasználás a mellrák kutatásában és kezelésében nyújtott kiemelkedő teljesítmény.
1.1. Szelektív ösztrogén receptor antagonisták
Ez egy erős szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM). Képes kötődni az ösztrogénreceptorokhoz (ER) és az ösztrogénnel rokon receptorokhoz (ERR), ösztrogén és antiösztrogén hatást egyaránt kifejtve. A [³H]-ösztradiol ösztrogénreceptorokhoz való kötődésének gátló IC50 értéke mindössze 3,3 nM, és 10 nM és 100 nM koncentrációban jelentősen gátolja a [³H]-ösztradiol kötődését a humán 8S ösztrogénreceptorokhoz.

Az emlőszövetben ösztrogén antagonistaként működik, gátolja az ösztrogén emlőszövetre gyakorolt ​​serkentő hatását, ezáltal lassítja vagy leállítja a meglévő rákos sejtek növekedését és megakadályozza az új daganatok kialakulását.

1.2. In vitro daganatellenes aktivitás
Számos in vitro vizsgálat megerősítette mind a normál, mind a rákos emlősejtek növekedésének gátlását. A kutatások kimutatták, hogy in vitro nagyobb hatékonyságot mutat, mint prekurzora tamoxifen -, az ösztrogénreceptorokhoz való kötődési affinitása hasonló az ösztradiolhoz, és erőssége messze meghaladja a tamoxifenét.

1.3. In vivo daganatellenes hatás-
A bőrön keresztül felszabaduló anyagról kimutatták, hogy jelentős daganatellenes hatással van{0}}az egerekben szubkután növekvő emberi emlődaganatokra. Korlátozott humán kísérletekben a transzdermális gyógyszeradagolás helyi emlődaganatokban koncentrálható, csak minimális szisztémás eloszlás mellett. Ez a tulajdonság ideális gyógyszerjelöltté teszi az emlőrák helyi kezelésére.

1.4. Lehetséges a tamoxifen helyettesítése
Mivel a tamoxifennek nyilvánvaló mellékhatásai vannak, például méhnyálkahártyarák, mélyvénás trombózis, tüdőembólia, májenzimszint-változások és szemtoxicitás (beleértve a szürkehályogot), valamint olyan mellékhatások, mint a hőhullámok, hüvelyváladék, depresszió, amenorrhoea és hányinger, sok rákkutató javasolja a 4-hidroxitamoxifen használatát a mellrák kezelésére alternatív gyógyszerként. Az ösztrogénre könnyen fogékony szövetek szöveti specifitását mutatva, mint ösztrogén antagonista az emlőszövetben, várhatóan kiküszöböli a tamoxifen számos hiányosságát.

2. Génszerkesztési forradalom: a CRISPR/Cas9 precíz kapcsolója
Ez a 4-hidroxitamoxifen legizgalmasabb feltörekvő alkalmazása az elmúlt években, és a molekuláris biológia területén „játékváltónak” tekinthető.
2.1. Aktiválja a feltételes Cas9 fehérjét
Aktiválhatja az inaktív Cas9 tartalmú peptid kapcsolatokat, ezáltal csökkentve a célpont CRISPR által közvetített génszerkesztést. A mechanizmus az, hogy a 4-OHT az ösztrogénreceptor ligandumkötő doménnel (ERT2) fuzionált Cas9 fehérjéhez kötődik, konformációs változást indukálva a Cas9-ben, és inaktív állapotból aktív állapotba transzformálja.

2.2. Jelentősen javítja a génszerkesztési specifitást
Emberi sejtekben a feltételesen aktív Cas9 által módosított célgenom helyek specifitása 25-ször magasabb, mint a vad típusú Cas9é. Ezt a felfedezést a Nature Chemical Biology (IF: 12.154) publikálták, és először Davis KM et al. Ez azt jelenti, hogy a 4-hidroxi-trifenil-amin hozzáadásával a CRISPR/Cas9 rendszer csak szükség esetén működhet, nagymértékben csökkentve a céltól eltérő hatásokat, és új garanciát jelent a génterápia biztonságára.

2.3. Spatiotemporálisan szabályozható génszerkesztés
A 4-hidroxi-trifenil-amin azon képességének köszönhetően, hogy hozzáadással vagy elúcióval szabályozza a Cas9 aktivitását, a kutatók el tudják érni a génszerkesztés pontos térbeli és időbeli szabályozását – adott időpontokban 4-OHT-t adnak hozzá a szerkesztés megkezdéséhez, és az elúciót követően leállítják a szerkesztést. Ez a "visszafordítható kapcsoló" tulajdonság nélkülözhetetlen eszközmolekulává teszi az alapkutatásban és a génterápiában.

3. Neuroprotekció: „idegvédő” a kábítószer-károsodás ellen
Az idegtudomány területén is figyelemre méltó védőhatást mutatott be.
3.1. Csökkentse a metamfetamin által kiváltott dopamin neurotoxicitást
A kutatások kimutatták, hogy (6 μg/0,1 ml szezámolaj/nap, szubkután injekció) hatékonyan csökkentheti a metamfetamin (MA) által kiváltott dopamin fogyasztását a substantia nigra striatumban ép és kimetszett C57BL/6J egerekben.

Állatkísérletekben három egymást követő nap injekciózás után az egerek striatumának dopamintartalma jelentős csökkenés nélkül megmaradt.
3.2. Védi a dopaminerg neuronokat
Nem változtatja meg a striatum bazális dopaminszintjét, jelezve, hogy védőhatása a káros ingerekre irányul, nem pedig egyszerűen a dopaminszint növelésére. Ez a tulajdonság potenciálisan értékessé teszi a neurodegeneratív betegségek, például a Parkinson-kór kutatásában.

4. Jelút-kutatás: több-célú „molekuláris szondák”
Többcélú{0}}tevékenységének köszönhetően univerzális eszközzé vált a sejtjelátviteli útvonalak tanulmányozásában.

4.1. Az ösztrogénreceptor/ERR-kutatás aranystandardja
Ez egy klasszikus eszközmolekula az ösztrogénreceptor (ER) és az ösztrogénnel kapcsolatos receptor (ERR) jelátviteli útvonalainak tanulmányozására. Ösztrogénreceptorokhoz és ösztrogénnel rokon receptorokhoz kötődik, ösztrogén és antiösztrogén hatást fejt ki. A jelút-kutatásban széles körben használják:
Az ER pozitív emlőráksejtek proliferáció-gátlásának értékelése
Ösztrogénfüggő gének transzkripciós szabályozásának kutatása
Új SERM-gyógyszerek szűrése

4.2. Protein kinase C (PKC) gátlók
A jelentések szerint a tisztított protein kináz C (PKC) visszafordíthatatlanul gátolható in vitro a katalitikus domén oxidatív inaktiválásával. A PKC a sejtproliferáció, a differenciálódás és az apoptózis kulcsfontosságú szabályozó tényezője, és gátló hatása új dimenziót ad a 4-hidroxitamoxifen daganatellenes -mechanizmusához.
4.3. Lipid peroxidáció gátlók
A 4-hidroxi-trifenil-aminról kimutatták, hogy gátolja a lipidperoxidációt. Ez az antioxidáns tulajdonság potenciálisan értékessé teszi az oxidatív stresszel összefüggő betegségek tanulmányozásában, beleértve a neurodegeneratív betegségeket, a szív- és érrendszeri betegségeket stb.