A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. a palonosetron hcl cas 135729-62-3 egyik legtapasztaltabb gyártója és beszállítója Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű palonosetron hcl cas 135729-62-3 nagykereskedelmében, amely itt gyárunkból eladó. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
Palonosetron hclrendkívül szelektív és erős második{0}}generációs 5-HT₃-receptor antagonista. Egyedülálló izokinolin gyűrűrendszere és molekulaszerkezetében lévő tiazolváz kinetikai előnyt biztosít az első-generációs gyógyszerekkel szemben. Ez a gyógyszer alloszterikus szabályozó mechanizmuson keresztül nagy affinitással kötődik az 5-HT₃ receptorhoz, nem csak a perifériás vagus idegvégződések gerjesztésének átvitelét gátolja, hanem ami még fontosabb, közvetlenül gátolja a hányásközpont receptor aktiválódását a medulla oblongatában, ezáltal mind a perifériás, mind a centrális antiemetikus szabályozást éri el. Legjelentősebb jellemzője a negatív szinergiahatás -, amikor a gyógyszer egy receptor alegységhez kötődik, változást indukál a teljes receptor konformációban, jelentősen csökkentve más agonisták kötődési képességét a szomszédos helyekhez. Ez a „foglalkozás kizárja” mechanizmus tartós és stabil hányáscsillapító hatást biztosít. A rövid hatású gyógyszerekkel, például az ondansetronnal összehasonlítva a palonosetron eliminációs felezési ideje körülbelül 40 óra a szervezetben, és potenciális keresztgátlási hatásai vannak a P-anyag által közvetített NK-1 idegpályán. Ez különösen szembetűnővé teszi annak megelőző hatását a kemoterápia által kiváltott késleltetett hányásra. Egyszeri 0,25 mg-os intravénás adagolás folyamatosan blokkoló hatást fejthet ki a kockázati időszak alatt (akut és késleltetett fázisok), és a farmakodinamika és a farmakokinetika eme kiváló integrációja megteremti pótolhatatlan sarokkövét az erősen emetogén kemoterápiás sémákban.
|
|
|
|
Kémiai képlet |
C19H25ClN2O |
|
Pontos mise |
332 |
|
Molekulatömeg |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Elemelemzés |
C% 68,56; H 7,57; Cl 10,65; N, 8,42; O 4,81 |
Palonosetron HCl, mint rendkívül specifikus 5-HT3 (5-hidroxi-triptamin 3) receptor antagonista, kiváló hatékonyságot mutatott az orvostudományban, különösen a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) kezelésében. Molekuláris szerkezetét zseniálisan úgy alakították ki, hogy szorosan megkösse és blokkolja az 5-HT3 receptorokat. Ez az erős affinitás biztosítja, hogy a gyógyszer hatékonyan gátolja az 5-HT (5-hidroxi-triptamin) által közvetített hányási reflexet, miközben elkerüli a nem cél receptorokkal való szükségtelen kölcsönhatásokat. Ezért szinte nincs affinitása más receptortípusokhoz, vagy csak rendkívül alacsony affinitást mutat, ami nagymértékben csökkenti a mellékhatások kockázatát.
Az 5-HT3 receptorok döntő szerepet játszanak az emberi szervezetben, főként az idegrendszer kulcsfontosságú területein oszlanak el, amelyek a hányásreflex szabályozásáért felelősek, ideértve a medulla oblongata hányásközpontját és a kemoreceptor zónát, valamint a perifériás vagus idegvégződéseket. Ezek a területek kulcsfontosságúak a normál élettani funkciók fenntartásához, de a kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás fő hatási területei is ezek.
Amikor a kemoterápiás gyógyszerek bejutnak a szervezetbe, serkentik a vékonybél kromaffin sejtjeit, hogy nagy mennyiségű 5-HT-t szabadítsanak fel. Ezek a felszabaduló 5-HT-k ezt követően a vagus ideg afferens rostjain elhelyezkedő 5-HT3 receptorokhoz kötődnek, komplex neurofiziológiai válaszok sorozatát aktiválva, ami végül a hányás reflexének kialakulásához vezet. Ez a folyamat nemcsak nagy kényelmetlenséget okoz a betegeknek, hanem befolyásolhatja a kemoterápia megfelelőségét és hatékonyságát is.
A palonoszetron-hidroklorid erős és szelektív 5-HT3 receptor antagonizmusa révén hatékonyan képes megakadályozni az 5-HT kötődését ezekhez a receptorokhoz, ezáltal gátolja a hányás reflex beindulását és fenntartását, hatékony antiemetikus védelmet biztosítva a kemoterápiában részesülő betegek számára. Emellett alacsony mellékhatásai miatt a palonosetron-hidroklorid segíthet a betegek életminőségének javításában is, lehetővé téve számukra a kemoterápiás kúrák gördülékenyebb elvégzését.
Szintézis módszerek
1. útvonal
Ez egy rövid bevezetés a palonosetron-hidroklorid szintézisébe 1,8-naftalin-dikarbonsav-anhidridből, mint kiindulási anyagból.
1,8-naftalin-dikarbonsav-anhidrid+H2→ 1,8-naftalin-dikarbonsav
Az 1,8-naftalin-dikarbonsav-anhidrid először híg sósavval reagál etanolos víz vegyes oldatában (v/v=3:2). Megfelelő mennyiségű palládium (Pd/C) katalizátor hozzáadása és szénen való diszpergálása után hidrogénezési reakciót hajtunk végre, hogy megkapjuk a megfelelő 1,8-naftalin-dikarbonsavat (NPA). Ennek a lépésnek fő célja az anhidridek karbonilcsoportjának redukálása aldehidek karbonilcsoportjává.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-naftil-ecetsav
Oldja fel az 1. lépésben kapott NPA-t ammónia víz/izopropanol vegyes oldatában, és reagáltassa nagy nyomáson a megfelelő aminosav (NAP) előállítására. A reakcióhőmérséklet és -idő szabályozása jelentős hatással van a hozamra és a termékrendszerre.
1,8-naftil-ecetsav+SOCl2→ 1,8-naftil-acetil-klorid
A 2. lépésben kapott NAP-t klór-szulfittal (SOCl2) a megfelelő szulfonil-klorid komplex előállításához. A folyamat során kerülni kell a víz bejutását a reakciórendszerbe, hogy elkerüljük a reakció befolyásolását.
1,8-naftil-acetil-klorid + C6H5CH=CH2→ fenilmetilén-N-szulfonil-N - (1-naftil)-formamid
A 3. lépésben kapott szulfonil-kloridot fenil-etilénnel kondenzálva a megfelelő fenil-metilén-N-szulfonil-N - (1-naftil)-formamid vegyületet kapjuk.
Fenilmetilén-N-szulfonil-N - (1-naftil)-formamid+NaOH → C19H25ClN2O
A 4. lépésben kapott vegyületet nátrium-hidroxiddal (NaOH) reagáltatjuk nukleofil addíciós reakción és belső acilezési reakción, hogy palonosetron-hidrokloridot kapjunk.
2. útvonal
Kiindulási anyagként tetrahidronaftalint kell használni, és a konkrét lépések a következők:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
Először is, a tetrahidronaftalin oxidációs reakción megy keresztül oxigénnel. Az általánosan használt oxidálószerek közé tartozik az ammónium-perszulfát (NH4) 2S2O8 vagy a kálium-perszulfát K2S2O8. Ez a reakció a megfelelő tetrahidronaftalin-ketont eredményezi.
C10H10O+SOCl2→ tetrahidronaftalinszulfonil-klorid+HCl
Az 1. lépésben kapott tetrahidronaftalin-ketont klór-szulfittal (SOCl2) reagáltatjuk, és megfelelő oldószerekben és körülmények között hajtsuk végre a szulfonálási reakciót, hogy megkapjuk a megfelelő tetrahidronaftalin-keton-szulfonil-klorid komplexet.
Tetrahidronafton-szulfonil-klorid+R-NH2→ Tetrahidronafton-szulfonamid R+HCl
Végezzen kondenzációs reakciót a 2. lépésben kapott tetrahidronaftalinszulfonil-klorid és a megfelelő aminvegyület között. Ebben a reakcióban az aminvegyületek részei lehetnek a Palonosetron prekurzor molekuláinak vagy hasonló szerkezetű vegyületeknek. A kondenzációs reakciókat általában lúgos körülmények között hajtják végre, és az általánosan használt bázisok közé tartozik a nátrium-karbonát (Na2CO3) vagy a nátrium-hidrogén-karbonát (NaHCO)3).
Tetrahidronaftalinszulfonamid-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2ÍGY3+H2O
A 3. lépésben kapott kondenzációs terméket tegye ki megfelelő lúgos körülményeknek, például nátrium-hidroxidot (NaOH) vagy nátrium-hidrogén-karbonátot (NaHCO3) használjon a ciklizálási reakcióhoz. Ez a ciklizációs reakció nukleofil addíciós és endoacilezési reakciókhoz vezet a molekulán belül, végül kialakulPalonosetron HCl.
Toxikológiai kutatás
Rákkeltő hatás
A CD-1 egereken végzett 104 hetes karcinogenitási vizsgálatban az állatokat szájon át kezelték palonosetronnal 10, 30 és 60 mg/kg/nap dózisban, és az eredmények azt mutatták, hogy a palonosetron nem volt rákkeltő. A palonosetronnak a legnagyobb kísérleti dózis által generált szisztémás expozíciós szintje (plazma AUC) 150-289-szerese az embereknek ajánlott expozíciós szintnek 0,25 mg palonosetron intravénás beadása után (AUC{8}}ng.h/ml). Egy 104 hetes karcinogenitási vizsgálatban SD patkányokon hím és nőstény patkányok kaptak orálisan 15, 30 és 60 mg/ttkg/nap, illetve 15, 45, illetve 90 mg/kg/nap palonosetront. A legmagasabb dózis szisztémás palonozetron expozíciót (plazma AUC) eredményezett, amely 137-308-szorosa volt az ajánlott humán dózisexpozíciónak. A palonosetron alkalmazása növelte a jóindulatú mellékvese pheochromocytoma, valamint a vegyes jó- és rosszindulatú pheochromocytoma előfordulási gyakoriságát hím patkányokban, a hasnyálmirigy-szigetsejt-adenóma, a vegyes adenoma és szarkóma, valamint a hipofízis adenoma incidenciáját hím patkányokban, míg nőstény patkányoknál a hepatikus sejtes adenoma és az adenoma-sejtes kialakulásához vezetett. szarkóma, valamint a pajzsmirigy C-sejtes adenoma, vegyes adenoma és szarkóma előfordulási aránya.
Változékonyság
A bakteriális Ames-teszt, a kínai hörcsög petefészeksejt-mutagenitási tesztje, az in vitro májsejt-rendellenes DNS-szintézis (UDS) teszt vagy az egér mikronukleusz-tesztje azt mutatta, hogy a palonosetronnak nincs mutagén toxicitása. A palonosetron azonban kromoszóma-rendellenességeket mutat a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben.
Reprodukciós toxicitás
Patkányoknak 60 mg/ttkg dózisban orálisan adva (körülbelül 1894-szerese az embereknek ajánlott intravénás dózisnak a testfelület alapján), nincs hatással a hím és nőstény patkányok termékenységére és szaporodási képességére.
Palonosetron HCl, a szerotonin 5-HT3 receptor antagonisták osztályába tartozik. Nagy hatékonyságot és affinitást mutat az 5-HT3 receptorhoz, IC50 értéke 0,24 nM 5-HT3A és pKi értéke 10,4. Ez a gyógyszer lassú disszociációs sebességet mutat, hatékonyan gátolva az 5-HT által kiváltott sejtválaszok fokozódását a P anyagra in vitro és in vivo egyaránt.
Injekció formájában adják be, jellemzően 0,25 mg-os dózisban felnőttek számára a CINV megelőzésére, intravénásan adva 30 másodperc alatt, körülbelül 30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt. Posztoperatív hányinger és hányás esetén alacsonyabb, 0,075 mg-os dózist kell beadni intravénásan, közvetlenül az érzéstelenítés megkezdése előtt 10 másodperc alatt.
A tárolást 20{2}}25 fokos szabályozott hőmérsékleten kell tartani, rövid távú utazással 15-30 fokos (59-86 °F) hőmérsékletet biztosítva, miközben meg kell akadályozni a fagyást és védeni kell a fénytől.
Összefoglalva,Palonosetron HClegy hatékony és kulcsfontosságú gyógyszer a kemoterápiával összefüggő hányinger és hányás kezelésére, javítva a betegek életminőségét a kezelés alatt.
A palonoszetron-hidroklorid egy rendkívül szelektív és affinitású 5-HT3-receptor antagonista, amely a második-generációs hányáscsillapító gyógyszerek közé tartozik. A 21. század elején történt megjelenése óta fontos gyógyszerré vált a kemoterápia{13}}kiváltotta hányinger és hányás (CINV) és a posztoperatív hányinger és hányás (PONV) megelőzésében. A kemoterápia által kiváltott hányinger és hányás (CINV) régóta a rákkezelés egyik fő mellékhatása, amely súlyosan befolyásolja a betegek életminőségét és a kezelési hajlandóságot. Az 1980-as évek végén és az 1990-es évek elején az első generációs 5-HT3 receptor antagonisták, mint például az Ondansetron, Granisetron és Dolasetron sikeres kifejlesztése fontos áttörést jelentett a CINV kezelésében. A klinikai gyakorlat azonban fokozatosan feltárta az első generációs gyógyszerek nyilvánvaló korlátait: felezési idejük rövid (általában 3-9 óra), hatékonyságuk a késleltetett CINV (a kemoterápia után 24 órán belül vagy néhány napon belül fellépő hányinger és hányás) kezelésében korlátozott, és egyes betegek még mindig áttörő hányásos tüneteket tapasztalhatnak. Ezek a hiányosságok arra késztették a gyógyszeripart, hogy olyan új 5-HT3-receptor antagonistákat keressenek, amelyek hosszabb ideig tartó hatékonysággal és nagyobb receptoraffinitással rendelkeznek. Ezzel összefüggésben a svájci Helsinn Healthcare (jelenleg Helsinn Group) kutatási és fejlesztési programot indított egy új hányáscsillapító gyógyszerre vonatkozóan. A vállalat széleskörű tapasztalattal rendelkezik a szupportív tumorterápia terén, és elismeri az 5-HT3 receptor antagonisták új generációjának kifejlesztésének klinikai értékét, amelyek hosszabb hatástartamúak és erősebbek. Ez a stratégiai döntés közvetlenül vezetett Palonosetron felfedezéséhez.
Népszerű tags: palonosetron hcl cas 135729-62-3, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó