Lixiszenatid peptid

Molekuláris szerkezetét finoman módosították, hogy megkösse és aktiválja a GLP-1 receptort (klasszikus B- osztályú G fehérjéhez kapcsolt receptor) a sejtmembránon, nagy specificitással és affinitással, GPCR). Miután a receptor extracelluláris doménjéhez kötődik, mélyreható változást okoz a receptor konformációjában, ezáltal aktiválja a kapcsolt serkentő Gs fehérjét. A Gs fehérje ezt követően aktiválja az adenilát ciklázt (AC) a sejtmembránon, katalizálva az ATP második hírvivővé történő átalakulását, ami az intracelluláris ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) szintjének éles és dózisfüggő növekedését eredményezi.

A cAMP tömeges felhalmozódása a teljes szignáltranszdukció csomópontja, amely ezt követően párhuzamosan két rendkívül kritikus downstream útvonalat aktivál: a protein kináz A (PKA) útvonalat és a cAMP által közvetlenül aktivált protein 2 (Epac2) jelátviteli útvonalat. E két út szinergikus hatása nemcsak gyorsan szabályozza a különböző ioncsatornák aktivitását a vezikulák felszabadulásának elősegítése érdekében, hanem elősegíti az iletin gének expresszióját transzkripciós szinten, és részt vesz a hasnyálmirigy-szigetsejtek proliferációjában és anti-apoptotikus védelmében.

A hasnyálmirigy szigetsejtjeiben az emelkedett cAMP liraglutid általi indukálása komplex biokémiai kaszkád reakciók sorozatát váltja ki. Először elősegíti a kalciumionok (Ca2+) felszabadulását az intracelluláris kalciumtároló medencékből, például az endoplazmatikus retikulumból, miközben a PKA foszforilációjával lezárja az ATP-érzékeny káliumcsatornákat (K-ATP) a sejtmembránon, ami a sejtmembrán depolarizációjához vezet. Ez a potenciális változás tovább segíti a feszültségfüggő kalciumcsatornák (VDCC) kiterjedt megnyitását a sejtmembránon, ami az extracelluláris Ca gyors beáramlásához vezet{4}}

A helyi Ca2+koncentráció megugrása végül kiváltotta az iletint tartalmazó mikrobuborékok sejtmembránba való vándorlását és a fúziós kiáramlást (exocytosist), ami hatékonyan helyreállította a 2-es típusú cukorbetegeknél általában károsodott korai (első fázisú) iletin szekréciót.

A kulcspont itt az, hogy a Lysimab szekréciót elősegítő folyamatát szigorúan szabályozza a „glükózfüggő” mechanizmus.

Ez azt jelenti, hogy csak akkor, ha a glükóz koncentrációja abnormálisan megnövekszik a vérben (például szénhidrátok fogyasztása után), akkor az erősített cAMP-jel valóban átalakulhat az iletin-szekréció hajtóerejévé, amikor a sejtek elegendő ATP-t termelnek a glükóz metabolizmusa miatt. Ellenkezőleg, ha a betegek éhgyomorra vannak, vagy normális vagy alacsony vércukorszintjük van, ez a biokémiai folyamat természetesen "alvó", és iletin-szekréciót elősegítő hatása rendkívül gyengül, vagy akár le is áll. Ez a benne rejlő „intelligens fékezési” mechanizmus alapvetően csökkenti a végzetes hipoglikémia kockázatát a klinikai gyakorlatban.

A 2-es típusú cukorbetegek nemcsak az elégtelen iletin-elválasztás betegsége, hanem a kóros hiperglükagon-elválasztás betegsége is. A hasnyálmirigy-szigetsejtekben a glukagon nem megfelelő szekréciója szigorú glükózfüggő módon is gátolt. Jelenleg az akadémiai közösség úgy véli, hogy ez a gátló hatás magában foglalja mind a gyógyszerek közvetlen hatását a sejtfelszíni GLP-1-receptorokra, mind a helyi parakrin gátlást azáltal, hogy a szomszédos sejteket iletin és szomatosztatin kiválasztására serkenti.

Lixiszenatid peptidfiziológiás körülmények között erősen elősegíti a glikogén lebontását és a glükoneogenezist a májban. Az étkezés utáni glukagon túlfeszültségének hatékony elnyomásával a májból a túlzott endogén glükóz kibocsátás megszűnik. Ez a kettős hormonszabályozó szelep, az "inzulinotróp+hipoglikémiás" kulcsfontosságú az étkezés utáni vércukorcsúcsok forrásból történő szabályozásában.

Ez a legbüszkébb „alapfegyvere”, mint egy rövid hatású GLP{2}}1 receptor agonista. Ellentétben a hosszú -hatású GLP-1 receptor agonistákkal, amelyek 24 órán keresztül folyamatosan hatnak a receptorokra, a hosszú hatású készítmények néhány héten belül gyors deszenzibilizációt és gyors toleranciát okozhatnak a gyomor-bélrendszeri vagus idegreceptoraiban (tachyphylaxis). Napi szakaszos adagolásuk tökéletesen elkerüli ezt a toleranciát, lehetővé téve a gyomorürülés késleltető képességének hosszú távú fenntartását. Főleg a vagus ideghez kapcsolódó idegek aktiválásával a gyomor-bél traktusban, a jóllakottság jele az agytörzsbe kerül.

Ezután a vagus ideg erősen gátolja a gyomor simaizomzatának perisztaltikáját és összehúzódását, ezáltal jelentősen és tartósan lelassítja a gyomortartalom nyombélbe való kiürülését. Ez a fizikai "fojtó" hatás nagymértékben meghosszabbítja azt a sebességet, amellyel a táplálékban lévő szénhidrátok lebomlanak, felszívódnak, és a vékonybélben lévő emésztőenzimek révén bejutnak a portális vénák rendszerébe. Az étkezés utáni glükóz abszorpciós görbéjét a "meredek csúcsról" egy "enyhe dombra" simították, hatékonyan csökkentve az étkezés utáni vércukorszint heves ingadozásait (glükózsodródás), ezáltal nagymértékben csökkentve a hasnyálmirigy-szigetsejtek anyagcsere-terhelését.

A perifériás szervekben, például a hasnyálmirigyben és a gyomor-bélrendszerben betöltött szerepe mellett a liraglutid képes átjutni a BBB-n (BBB), vagy közvetlenül hat a nem teljes BBB-vel rendelkező periventrikuláris szervekre, például a hátsó területre (Area Postrema). Mélyen hathat a kulcsfontosságú energia-anyagcsere- és jóllakottság-szabályozó központokra, mint például a hipotalamusz arcuatikus magjára (ARC). A neuronok szinaptikus szintjén egyrészt közvetlenül aktiválódnak a POMC/ART (melanocortin/cocaine amfetamin által szabályozott transzkriptum) neuronok, amelyek az anorexia és a jóllakottság jeleit produkálják.

Másrészt pedig az éhségjelzést produkáló NPY/AgRP neuronok közvetett módon gátolva vannak. Ennek a kettős központi idegrendszeri körnek a szabályozásával a betegek hatékonyan fokozhatják teltségérzetüket az étkezési folyamat során, késztethetik őket az étkezési szokások előzetes abbahagyására, és pszichológiailag csökkenthetik a kalóriadús ételek, például a magas cukor- és zsírtartalmú ételek iránti vágyukat. A teljes kalóriabevitelt felülről lefelé csökkentő mechanizmus az "agybél-tengelyen" keresztül nemcsak az egész szervezet vércukor-homeosztázisának további fenntartását segíti elő, hanem klinikailag előnyös enyhe vagy mérsékelt súlycsökkenést is eredményez a legtöbb 2-es típusú cukorbeteg túlsúlyos és elhízott beteg számára.