Teduglutidegy szintetikus peptid gyógyszer, amely magát a bélrendszert célozza meg kezelés céljából. Utánozza és fokozza a természetes emberi bélglükagon-olyan peptid-2 (GLP-2) fiziológiai funkcióit, amely paradigmaváltást jelent a "passzív táplálkozási támogatásról" az "aktív funkcionális helyreállításra" a bélműködési zavarban szenvedő betegek számára. Ez a gyógyszer pontosan aktiválja a bélhámsejtek GLP-2 receptorait, szisztematikusan elősegíti a bélnyálkahártya-bolyhok szaporodását, a kripták mélyülését és a véráramlás javulását, ezáltal jelentősen kibővíti a bél hatékony felszívódási területét, késlelteti a gyomor-bél traktus áthaladási idejét, valamint fokozza víz- és tápanyag-felvevő képességét. Súlyos béladaptációban, például rövid bélszindrómában szenvedő betegeknél, akik teljes parenterális táplálásra szorulnak, a Teduglutide alapvető értéke abban rejlik, hogy képes fokozatosan helyreállítani a bél autonóm fiziológiai funkcióit, csökkenteni vagy akár megszüntetni az intravénás táplálástól való élethosszig tartó függőséget, és csökkenteni az ezzel járó májkárosodás, fertőzés és trombózis kockázatát. Ez nem csak egy alternatív terápia, hanem egy regeneratív kezelési stratégia is, melynek célja a bél integritásának helyreállítása, a hosszú távú prognózis és az életminőség javítása.
|
Testreszabott palackkupakok és -dugók:
|
|
A teduglutid figyelemre méltó hatékonyságot mutatott a rövid bél szindróma (SBS) kezelésében. Ennek a gyógyszernek az alapvető hatásmechanizmusa, klinikai hatásai és szakpolitikai támogatása a következők:
Alapvető hatásmechanizmus: Elősegíti a bélrendszer kompenzációját és fokozza a felszívódási funkciót
A Teduglutid a világ első GLP-2 analógja, amelyet jóváhagytak SBS-ben való használatra. A természetes GLP-2 hatásait utánozza, hogy aktiválja a bélsejtek felszínén lévő receptorokat, és a következő kulcsfontosságú fiziológiai válaszokat váltja ki:
Elősegíti a bélnyálkahártya növekedését
Serkenti a kriptasejtek szaporodását, növeli a boholymagasságot és a nyálkahártya vastagságát, ezáltal bővíti a bélrendszeri felszívódási területet.
Gátolja a gyomorsav szekréciót
Csökkentse a gyomorsav stimulációját a bélnyálkahártyán, védve ezzel a bélgát funkcióját.
Szabályozza a bél perisztaltikáját
Lelassítja a béltartalom áthaladási sebességét, meghosszabbítja a tápanyagok érintkezési idejét és javítja a felszívódás hatékonyságát.
Elősegíti az angiogenezist
Fokozza a bél véráramlását, javítja a tápanyagszállítás feltételeit.
Ezek a mechanizmusok együttesen segítik az SBS-betegeket a bélrendszer autonóm funkcióinak helyreállításában, és csökkentik a parenterális táplálástól (PN) való függőséget.
Klinikai hatás: Jelentősen csökkenti a PN szükségességét, javítja az életminőséget
|
|
|
|
Számos klinikai vizsgálat igazolta a Teduglutide hatékonyságát az SBS kezelésében:
Felnőtt betegek:
24 hetes kezelés: a betegek 63%-ánál a hetente legalább 20%-kal csökkent a PN-bevitel; A betegek 39%-a képes volt abbahagyni a PN/parenterális injekciót legalább heti 3 napig.
30 hónapos kezelés: A betegek 33%-a teljesen megszabadult a PN-függőségtől, és a betegek több mint 90%-ánál a PN-bevitel legalább 20%-kal csökkent.
Gyermekgyógyászati betegek:
24 hetes kezelés: a gyermekek 12%-a teljesen megszabadult a PN-függőségtől, és a gyermekek 69%-ánál a PN-bevitel legalább 20%-kal csökkent; a kísérleti csoport gyermekeinek átlagos napi PN infúziós ideje 3 órával csökkent, ami 42%-os csökkenést jelent a kiindulási értékhez képest.
Esettanulmány: Egy 4- éves SBS gyermek, aki Teduglutide kezelésben részesült, 50%-kal csökkent a napi infúzió mennyisége, 20,4 kilogrammot hízott, 2 centimétert nőtt, mentális állapota jelentős javulást mutatott, és képes volt normálisan tanulni és ősi verseket elmondani, ami jelentősen javította az életminőséget.
Szakpolitikai támogatás: Gyorsított végrehajtás, a hazai kezelési hiány pótlása
|
|
|
|
Nemzetközi elismerés:A teduglutidot olyan országokban és régiókban engedélyezték, mint Európában, Amerikában és Japánban az 1 éves vagy annál idősebb SBS-betegek kezelésére, és Japánban is engedélyezték a 4 hónapos és idősebb gyermekek kezelésére.
Hazai áttörés:
Kísérleti projekt: A Hainan Boao Lecheng Nemzetközi Orvosi Turisztikai Kísérleti Zóna politikájára támaszkodva a Teduglutide 2023 májusában fejezte be az első klinikai alkalmazását Kínában, amely számos SBS-beteg számára előnyös.
Hivatalos jóváhagyás: 2024 februárjában a Kínai Orvosi Termékek Hivatala (NMPA) jóváhagyta a Teduglutide-ot felnőttek és 1 éves vagy annál idősebb gyermekek SBS-ben való használatra, így ez lett az első SBS-kezelési gyógyszer Kínában.
Az elbocsátásra vonatkozó gyógyszerszállítási szabályzat: Az értékelést követően a betegek legfeljebb 12 hétnyi gyógyszert vehetnek ki Boaoból, és folytathatják a kezelést az eredeti kezelési helyen, ami jelentősen javítja a kezelés kényelmét.
Biztonság és tolerálhatóság: Összességében jó, rendszeres ellenőrzés szükséges
|
|
|
Gyakori mellékhatások:Ide tartozik az émelygés, a fejfájás, a hasi fájdalom és a felső légúti fertőzések, amelyek többnyire enyhék vagy közepesen súlyosak és elviselhetők.
Hosszú távú-kockázatok:Az intestinalis tumormarkerek rendszeres monitorozása (a sejtproliferáció GLP-2 analógok általi potenciális stimulálása miatt), de a jelenlegi klinikai adatok nem mutatnak jelentős növekedést a daganatok előfordulási gyakoriságában.
Speciális populációk:A gyermekbetegeknek szorosan figyelemmel kell kísérniük a növekedési és fejlődési mutatókat a gyógyszerbiztonság biztosítása érdekében.
Teduglutidfontos bioaktív anyag, számos fiziológiai és biokémiai funkcióval. A laboratóriumban a tiglutid különféle módszerekkel szintetizálható. A következő az egyik leggyakrabban használt szintézis módszer:
Kémiai egyenlet:
(1. egyenlet) C5H9NEM4+C3H10N2.HCl → - Glutamoil-propán-diamin-hidroklorid
(2. egyenlet) - Glutamoil-propán-diamin-hidroklorid+C14H10O3→ a Tidulutide kiindulási vegyülete
(3. képlet) A Tidulutide+H kiindulási vegyülete4N2→ a Tidulutide cisztein származéka
(4. képlet) Tidulutide cisztein származéka+HCl → Tidulutide tioaminosav származéka
(5. képlet) Tidulutide+BrCN → Tidulutide tioaminosav-származéka
Kiindulási anyagok és reagensek
Kiindulási anyagok: L-glutaminsav, malondiamin-hidroklorid, benzoesavanhidrid stb.
Szintézis lépései
(1) Keverje össze az L-glutaminsavat propilén-diamin-hidrokloriddal, adjon hozzá tömény kénsavat katalizátorként, és melegítse visszafolyató hűtő alatt. A folyamat során az L-glutaminsav kondenzációs reakción megy keresztül, és közbenső termékek képződnek - Glutamoil-propán-diamin-hidroklorid (1. képlet).
(2) Közbenső termékek előállítása - Keverje össze a glutamil-propilén-diamin-hidrokloridot benzoesavanhidriddel, adjon hozzá trietil-amint katalizátorként, és melegítse visszafolyató hűtő alatt. Az eljárás során a közbenső termék észterezési reakción megy keresztül benzoesavanhidriddel, így keletkezik a dideluptin kiindulási vegyülete (2. képlet).
(3) Keverjük össze a keletkezett tilurutid kiindulási vegyületét hidrazin-hidráttal, adjunk hozzá trietil-amint katalizátorként, és forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A folyamat során az alapvegyület redukciós reakción megy keresztül hidrazin-hidráttal, így a tigurotid cisztein származéka (3. képlet) keletkezik.
(4) Keverje össze a keletkezett tilurutid cisztein származékát hidrogén-klorid gázzal, és melegítse visszafolyató hűtő alatt. E folyamat során a cisztein-származékok hidrogén-klorid gázzal szubsztitúciós reakción mennek keresztül, így a dideluptin (4. képlet) tioaminosav származéka keletkezik.
(5) Keverje össze a keletkezett tilurutid tioaminosav-származékait cianid-bromiddal, és melegítse visszafolyató hűtő alatt. E folyamat során a tioaminosav-származékok szubsztitúciós reakción mennek keresztül cianid-bromiddal, és így tilurutid keletkezik (5. képlet).
A fentiek a tiglutid általános kémiai szintézisének módszerei. Ez a módszer megköveteli a reakciókörülmények szabályozását, például a hőmérsékletet, a pH-értéket, a reakcióidőt stb. a tisztaság és a hozam biztosítása érdekébenTeduglutid.
A Tedroside elkészítése
Adjunk hozzá 1220 g (2 mol) Fmoc His (Trt) - OH-t és 230 g (2 mol) HOSu-t egy 10 literes háromnyakú üveg reakciólombikba, oldjuk fel 4000 ml DMF-ben 30 percig, majd adjunk hozzá 412 g DIC-et és keverjük szobahőmérsékleten 2 órán át. Végül adjunk hozzá 402 g (2 mol) Gly OBzl-t. HCl-t és 300 ml (2 mol) trietil-amint, majd 10 órán keresztül reagáltatjuk a reakció befejeződéséig, és szintetizáljuk az Fmoc His (Trt) - Gly-t. OBzL védett dipeptid. Használjon 10-szeres mennyiségű reakciófolyadékot a kicsapáshoz, szűrje le és gyűjtse össze a csapadékot, mossa le bő vízzel és szárítsa meg csökkentett nyomáson. Az ellenőrzésen átesett szilárd anyagot 50%-os etanolos vizes oldatban feloldottuk, 50 g 5%-os Pd/c-t adtunk hozzá, és 16 órán keresztül katalitikus hidrogénezést végeztünk az etanol koncentrálódásának teljessé tétele érdekében. A leszűrt terméket csökkentett nyomáson szárítjuk, így 644,2 g Fmoc His (Trt) - Gly OH-t kapunk végtermékként 47,6%-os hozammal.
Adjunk hozzá 422 g (2 mol) Fmoc Asp (OtBu) - OH-t és 230 g (2 mol) HOSu-t egy 10 literes háromnyakú üveg reakciólombikba, oldjuk fel 4000 ml DMF-ben 30 percig, majd adjunk hozzá 412 g DIC-t és keverjük szobahőmérsékleten 2 órán át. Végül adjunk hozzá 402 g (2 mol) Gly OBzl-t. HCl-t és 300 ml (2 mol) trietil-amint, majd 10 órán keresztül reagáltatjuk az Fmoc Asp (OtBu) - Gly kondenzációs szintézisének befejezéséhez. OBzL védett dipeptid. Használjon 10-szeres mennyiségű reakciófolyadékot a kicsapáshoz, szűrje le és gyűjtse össze a csapadékot, mossa le bő vízzel és szárítsa meg csökkentett nyomáson. Az ellenőrzésen átesett szilárd anyagot 50%-os etanolos vizes oldatban feloldottuk, 50 g 5%-os Pd/c-t adtunk hozzá, és 16 órán keresztül katalitikus hidrogénezést végeztünk az etanol koncentrálódásának teljessé tétele érdekében. A leszűrt terméket csökkentett nyomáson szárítva 402,1 g Fmoc Asp (OtBu) - Gly OH végterméket kapunk 42,9%-os hozammal. MW:468
Vegyünk 500 g 2-Cl Trt Cl gyantát 0,6 mmol/g szubsztitúciós értékkel, és adjunk hozzá DMF duzzadó gyantát. Vegyünk 0,6 mol Fmoc Asp-ot (OtBu), oldjuk fel megfelelő mennyiségű DMF-ben, adjuk hozzá a fenti gyantához, keverjük egyenletesen, majd adjunk hozzá 1,2 mól DIEA-t, keverjük és reagáltatjuk 3 órán át, távolítsuk el a reakcióoldatot, mossuk át 3-szor DMF-fel, és 3-szor mossuk DCM-mel, hogy megkapjuk az Fmoc Asp (OtBlurt) szubsztitúciós értékét. 0,46 mmol/g.
Vegyünk 500 g Wang gyantát 0,5 mmol/g szubsztitúciós értékkel, és adjunk hozzá DMF duzzadó gyantát. Vegyünk 0,5 mol Fmoc Asp-ot (OtBu), oldjuk fel megfelelő mennyiségű DMF-ben, és adjuk hozzá a fenti gyantához. Egyenletes keverés után adjunk hozzá 1,0 mol DIC-et, 0,4 mol HOBt-t és 0,04 mol 4-N, N-dimetil-piridint. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük, eltávolítjuk a reakcióoldatot, háromszor mossuk DMF-fel, majd háromszor mossuk DCM-mel, így 0,41 mmol/g szubsztitúciós értékű Fmoc Asp (OtBu)-Wang gyantát kapunk.
Vegyünk 0,1 mol Fmoc Asp (OtBu) -2-Cl Trt gyantát a 4. példából (körülbelül 0,46 mmol/g szubsztitúciós értékkel), védjük 25 percig 20%-os PIP/DMF-oldattal, mossuk és szűrjük, hogy Fmoc-Clmo nélkül H-Asp (OtBu) -2-gyantát kapjunk.
Oldjunk fel 0,3 mol Fmoc Thr-t (tBu) és 0,3 mol HOBt-t megfelelő mennyiségű DMF-ben; Vegyünk még 0,3 mol DIC-et, és keverés közben lassan adagoljuk hozzá. Folytassa a keverést 30 percig, majd adja hozzá a fent említett H-Asp (OtBu) -2-Cl Trt gyantához. Végezze el a kapcsolási reakciót 120-300 percig. A reakció végpontját az indén-keton módszerrel határozzuk meg. Mossuk és szűrjük, majd 25 percig védjük 20%-os PIP/DMF oldattal. Mossuk és szűrjük, hogy H-Thr(tBu)-Lys(Boc)-2-Cl Trt gyantát kapjunk. Szerezze meg a 3. peptidfragmenst:
H-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu)-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile Leu-Asp(OtBu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp(OtBu)-Phe{18}}}}Trt (Boc)-Leu-Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tBu)-Asp(OtBu-}re-2-C30})
H-His(Trt)-Gly-Asp(OtBu)-Gly-Ser(tBu)-Phe-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Glu(OtBu) )-Met-Asn(Trt)-Thr(tBu)-Ile-Leu-Asp(Ot Bu)-Asn(Trt)-Leu-Ala-Ala-Arg(Pbf)-Asp (OtBu)-Phe-Ile-Asn(Trt)-Trp(Boc)-Leu{{26} }Ile-Gln(Trt)-Thr(tBu)-Lys(Boc)-Ile-Thr(tB u)-Asp(OtBu)-2-Cl Trt- Gyanta.
GYIK
1. Melyek az alapvető különbségek a Teduglutid és a szokásos cukorbetegség elleni gyógyszerek (mint például a GLP-1 agonisták) között?
Az alapvető cél eltér a céltól. A GLP-2 receptorra hat, és fő funkciója a bélnyálkahártya helyreállításának és adaptációjának elősegítése, célja a tápanyagok felszívódásának javítása, nem pedig a vércukorszint és a testsúly szabályozása az inzulin vagy az étvágy szabályozásával.
2. Használata azt jelenti, hogy az intravénás táplálkozás teljesen leállítható?
Nem feltétlenül. A kezelés célja a parenterális táplálástól való függés jelentős csökkentése (ahelyett, hogy teljesen megszüntetné). A hatásosság személyenként változik, és fokozatosan kell módosítani az egyéni béladaptáció alapján, az intravénás táplálás mennyiségének szoros figyelemmel kísérése mellett.
3. Melyek a fő kockázatok?
A legkritikusabb kockázat, ami miatt aggódni kell, az intestinalis hyperplasia felgyorsulása, amely a meglévő gyomor-bélrendszeri daganatok (beleértve a polipokat is) gyorsabb növekedését vagy a potenciális daganatok kockázatát okozhatja. A gasztrointesztinális daganatok szigorú szűrését és monitorozását kell végezni a kezelés előtt és alatt.
4. Hogyan befolyásolja a betegek életminőségét?
A napi hosszan tartó intravénás infúzióktól való függés csökkentésével vagy megszüntetésével a betegek nagyobb mozgásszabadságot, kevesebb infúzióval kapcsolatos szövődményt (például fertőzések, trombózis) és az étrenddel kapcsolatos pszichológiai érzések javulását élvezhetik. Ezt azonban mérlegelni kell a lehetséges hosszú távú kezelési és megfigyelési terhekkel{2}.
Népszerű tags: teduglutide cas 197922-42-2, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó