ACTH (4-10)

Az ACTH (4-10) átjuthat a vér-agy gáton, és specifikusan kötődhet az MC3R-hez és az MC4R-hez a központi idegrendszerben, így a neuroprotekció, az idegi plaszticitás és a neurotranszmitter szabályozás tanulmányozásának alapvető eszköze. Főbb alkalmazásai a neuronális funkciók szabályozására és a neurodegeneratív betegségek patológiás mechanizmusainak feltárására irányulnak.

A neuronfunkciós vizsgálatok során az ACTH-t (4-10) gyakran használjákin vitrosejtkísérletek, hogy megvizsgálják a neuronok túlélésére, proliferációjára, differenciálódására és szinaptikus plaszticitására gyakorolt ​​hatását. Tanulmányok kimutatták, hogy ez a peptid elősegíti a CREB transzkripciós faktor foszforilációját azáltal, hogy aktiválja az adenilát-cikláz (AC)-ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP)-protein-kináz A (PKA) jelátviteli útvonalat, ezáltal fokozza az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) expresszióját. Fontos neurotróf faktorként a BDNF jelentősen elősegíti az idegsejtek túlélését, a szinaptikus növekedést és a plaszticitás fenntartását, kulcsfontosságú kísérleti bizonyítékot szolgáltatva neuroprotektív mechanizmusára.

A neurodegeneratív betegségek kóros mechanizmusainak feltárása során az ACTH-t (4-10) széles körben használják Alzheimer-kór, Parkinson-kór és más rendellenességek állatmodelljeiben. Az amiloid- (A ) által indukált egér demencia modellekben az ACTH (4-10) intraperitoneális injekciója 4 egymást követő héten keresztül jelentősen csökkenti az A lerakódást és a tau hiperfoszforilációt az egér agyában, és fokozza a szinaptofizin expresszióját. A Morris vízi labirintus tesztjei megerősítik, hogy a kezelt csoport menekülési késleltetése 35%-kal lerövidül, a célkvadránsban eltöltött idő pedig megkétszereződik, egyértelműen bizonyítva a kognitív képességet javító hatásokat és a kapcsolódó kóros mechanizmusokat.

Az ACTH aktív fragmentumaként az ACTH (4-10) nem rendelkezik a teljes hosszúságú ACTH fő funkciójával a kortizol szekréció stimulálásában, de negatívan szabályozhatja a hypothalamus-hipofízis-mellékvese (HPA) tengelyt. Ezért széles körben használják a HPA tengely szabályozására és a stresszre adott válaszokra vonatkozó vizsgálatokban. A HPA tengely a szervezet központi endokrin tengelye a stresszre adott válaszokhoz; túlaktiválása abnormálisan megemelkedett kortizolszinthez vezet, ami károsítja a hippocampális neuronokat, és kognitív károsodást, hangulati zavarokat és egyéb problémákat okoz.

A kutatás során az ACTH-t (4-10) gyakran használják stresszhez kapcsolódó állatmodellek létrehozására, valamint szabályozó hatásainak és mechanizmusainak feltárására a HPA tengelyen. Kísérletek igazolják, hogy ez a peptid csökkenti az agyalapi mirigy túlzott ACTH-szekrécióját azáltal, hogy gátolja a hypothalamus corticotropin-releasing hormon (CRH) felszabadulását, ezáltal csökkenti a mellékvese kortizol termelését, és megelőzi a szövetek és szervek krónikus hiperkortizolizmus által kiváltott károsodását. Ez a tulajdonság értékes eszközzé teszi a krónikus stressz okozta endokrin rendellenességek és hangulati zavarok tanulmányozására. Ezenkívül a tanulmányok azt találták, hogy az ACTH (4-10) szabályozhatja a neurotranszmitterek egyensúlyát stressz alatt, elősegítheti a serkentő neurotranszmitterek, például a dopamin és az acetilkolin felszabadulását, mérsékli az aminovajsav (GABA) túlzott gátló hatását, és javítja a jelátviteli hatékonyságot az idegi áramkörökben, új betekintést nyújtva a stresszel kapcsolatos pszichés rendellenességek kóros mechanizmusaiba.

Az ACTH (4-10) szabályozhatja az immunsejtek működését és a gyulladásos válaszokat azáltal, hogy MC1R-hez, MC3R-hez és MC5R-hez kötődik az immunsejtek felszínén, így széles körben alkalmazzák az immunmoduláció és a gyulladásos mechanizmusok alapkutatásában. Fő mechanizmusai közé tartozik a gyulladást elősegítő faktorok felszabadulásának gátlása és az immunsejtek differenciálódásának szabályozása.

A gyulladásos mechanizmusok kutatásában az ACTH-t (4-10) gyakran használják különféle gyulladásos modellek létrehozásában és beavatkozásában. Például a gerincvelő-sérülés (SCI) állatmodelljeiben az ACTH-kezelés (4-10) jelentősen csökkenti a gyulladást elősegítő faktorok, például az IL-6 és IL-8 expresszióját a sérülés helyén. Súlyos SCI-modellek esetén az IL-6 és IL-8 szintjei a 3 órás kezelési csoportban szignifikánsan alacsonyabbak, mint a 6 órás csoportban, ami megerősíti, hogy enyhíti a gerincvelő-sérülés utáni másodlagos károsodást azáltal, hogy elnyomja a gyulladást, és fontos bizonyítékot szolgáltat az SCI gyulladásos mechanizmusainak és beavatkozási stratégiáinak feltárásához.

Inin vitroimmunsejt-kísérletek során ez a peptid gátolja a makrofágok és T-sejtek túlzott aktiválódását, csökkenti a gyulladást elősegítő faktorok felszabadulását, beleértve a tumor nekrózis faktor (TNF-) és az IL-6 felszabadulását, elősegíti a gyulladásgátló faktorok, például az IL-10 expresszióját, szabályozza a T-sejtek differenciálódását és gátolja a Th17-sejtek túlzott aktiválódását, így kulcsfontosságú immunrendszeri betegségek vizsgálatára szolgál.

A neuroprotection jelenti a legígéretesebb gyógyszerfejlesztési irányt az ACTH számára (4-10), amely olyan akut idegsérüléseket céloz meg, mint az ischaemiás stroke, traumás agysérülés és gerincvelő-sérülés, valamint a neurodegeneratív betegségek, köztük az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór. Csökkenti a fogyatékosságot és késlelteti a betegség progresszióját azáltal, hogy gátolja az idegsejtek apoptózisát, enyhíti a gyulladást és elősegíti a sérült idegek helyreállítását.

Az akut idegsérülési gyógyszerek kifejlesztésében az ACTH (4-10) a gyors vér-agy gáton való behatolás, a sérült neuronokra gyakorolt ​​közvetlen hatás és a minimális toxicitás előnye.

Például patkány középső agyi artéria elzáródás (MCAO) modellekben az ACTH intracerebroventrikuláris injekciója (4-10) szignifikánsan alacsonyabb neurológiai hiánypontszámot eredményez 72 órával a reperfúzió után, körülbelül 40%-kal csökkenti az agyi infarktus térfogatát, csökkenti az apoptózist a hippokampuszban, a BDNF fokozott expresszióját erősíti meg a kontrollcsoportban erős CA1 régióval, és akut agyi ischaemiás sérülés, és szilárd kísérleti támogatást nyújt a későbbi gyógyszerfejlesztéshez.

Gerincvelő-sérülés esetén az ACTH (4-10) elősegíti a funkcionális helyreállítást azáltal, hogy elnyomja a gyulladást és csökkenti a neuronális apoptózist; származékai bekerültek a preklinikai toxicitási vizsgálatokba, jó transzlációs potenciált mutatva.

A neurodegeneratív betegségek gyógyszerfejlesztése során az ACTH (4-10) több célt célzó intézkedések révén késlelteti a betegség progresszióját. Alzheimer-kór esetén csökkenti az A lerakódást, gátolja a tau hiperfoszforilációt, elősegíti a neurotróf faktorok expresszióját és javítja a kognitív funkciókat. Parkinson-kór esetén megvédi a substantia nigra dopaminerg neuronjait, és enyhíti a motoros diszfunkciót. A rokon származékokkal végzett preklinikai vizsgálatok fokozatos előrehaladást értek el, néhány módosított peptid fokozott neuroprotektív hatást mutatott állatmodellekben.

A központi idegrendszerre kifejtett szabályozó hatásai alapján az ACTH (4-10) nagy értéket képvisel a kognitív képességet javító gyógyszerek kifejlesztésében, az Alzheimer-kór, a vaszkuláris demencia, az enyhe kognitív károsodás és más állapotok kezelésére. Javítja a tanulást, a memóriát és a kognitív funkciókat azáltal, hogy fokozza a szinaptikus átvitel hatékonyságát, elősegíti a neurotróf faktorok expresszióját és kiegyensúlyozza a neurotranszmittereket.

A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az ACTH (4-10) fokozza a hosszú távú potencírozást (LTP) a hippocampusban és elősegíti a szinaptikus plaszticitást. Mivel a hippokampusz a tanulás és a memória központi agyterülete, a fokozott szinaptikus plaszticitás jelentősen javítja a kognitív funkciókat.

Ezenkívül ez a peptid szabályozza a központi neurotranszmitterek egyensúlyát, elősegíti a serkentő neurotranszmitterek, például a dopamin és az acetilkolin felszabadulását, javítja az idegi áramkör jelátvitelét, és enyhíti a kognitív hanyatlást. Humán vizsgálatok során az ACTH-t (4-10) kapó alanyok reakcióideje szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a folyamatos teljesítményfeladatok során, mint a placebocsoport, ami megerősítette, hogy csökkenti a mentális fáradtságot, javítja a figyelmet és a reakciósebességet, klinikai bizonyítékot szolgáltatva a kognitív képességet javító gyógyszerfejlesztésre. Jelenleg a kutatók kémiailag módosítják az ACTH-t (4-10), hogy tovább javítsák a stabilitást és a vér-agy gát permeabilitását; a rokon származékok kognitív képességet javító hatásait állati demenciamodellekben validálták, ígéretes klinikai transzlációs kilátásokat mutatva.

Gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatásai alapján az ACTH (4-10) széles kilátásokkal rendelkezik az autoimmun és gyulladásos betegségek gyógyszerfejlesztésében, beleértve a rheumatoid arthritist, a sclerosis multiplexet, a gyulladásos bélbetegséget és a gerincvelő sérülését követő másodlagos gyulladást. Enyhíti a tüneteket és lassítja a betegség progresszióját azáltal, hogy elnyomja a gyulladást és helyreállítja az immunrendszer egyensúlyát.

Az autoimmun betegségek gyógyszerfejlesztésében az ACTH (4-10) csökkenti az autoimmun által közvetített szövetkárosodást azáltal, hogy szabályozza a T-sejtek differenciálódását és gátolja a gyulladást elősegítő faktorok felszabadulását.

Sclerosis multiplex esetén gátolja az immunsejt-támadást a mielinhüvelyeken, csökkenti az ideggyulladást és megőrzi az idegi funkciókat; preklinikai vizsgálatok megerősítik hatékonyságát a modellállatok tüneteinek enyhítésében, megalapozva a jövőbeni klinikai kísérleteket. Gyulladásos bélbetegségben elnyomja a bélnyálkahártya gyulladását, csökkenti a gyulladást elősegítő faktorok felszabadulását, és elősegíti a nyálkahártya helyreállítását, és jelenleg állatkísérletek alatt áll. A gerincvelő-sérülést követő másodlagos gyulladás esetén az ACTH (4-10) csökkenti az idegsejtek károsodását az IL-6, IL-8 és más gyulladást elősegítő faktorok csökkentésével, új gyógyszerfejlesztési irányt biztosítva az SCI kezelésében.