SR9011 poregy kutatási vegyület, amely a Rev-ERBA receptor agonista kategóriába tartozik. Elsősorban a biológiai órához kapcsolódó gének expresszióját célozza és szabályozza. Por formájában általában laboratóriumi kutatásokban használják, és potenciális szabályozási hatással van az anyagcserére, a gyulladásgátló és a daganatellenes tevékenységekre. A tanulmányok kimutatták, hogy az SR9011 gátolhatja a BMAL1 és a Clock géneket a Rev-ERBA / receptorok aktiválásával, befolyásolva a cirkadián ritmust, ezáltal zavarva a glükóz- és lipid anyagcserét, valamint az elhízást és a cukorbetegség javítását. Ezenkívül azt találták, hogy szelektíven indukálja az apoptózist a rákos sejtekben, de viszonylag alacsony toxicitással rendelkezik a normál sejtekre. Megjegyzések: Az SR9011 -et még nem hagyták jóvá emberi felhasználásra, és csak kutatási célokra szolgál. Hosszú távú biztonsága, farmakokinetikája és mellékhatásai továbbra is további vizsgálatot igényelnek. A felhasználóknak szigorúan be kell tartaniuk a laboratóriumi protokollokat, és el kell kerülniük a véletlenszerű lenyelést vagy a nyálkahártya -membránokkal való érintkezést. Vásárláskor válasszon egy jó hírű szállítót a tisztaság és a minőség biztosítása érdekében, és kövesse a releváns tárolási előírást (pl. -20 fokos sötét helyen). Jelenleg az SR9011 kutatási értéke elsősorban az anyagcsere -betegségek és a rák területeire koncentrálódik, de a klinikai alkalmazás kilátásait még igazolni kell.
|
|
|
SR9011 por Coa
Alapvető kémiai információk
Az SR9011 por egy mesterségesen szintetizált nukleáris receptor Rev-ERB / agonista. Kémiai neve 3-[[(4-klór-fenil)-metil] [(5-nitro-2-tienil) metil-amino]-metil] -n-n-pentil-1-pirrolidinamid, a c₂₃h₃₁cln₄o₃-k molekuláris képletével és 479,04 g/mol molekulatömeggel. Kémiai szerkezete olyan kulcscsoportokat tartalmaz, mint a tienilgyűrű, a pirrolidin gyűrű és a klór -fenilcsoport, amelyek együttesen meghatározzák annak biológiai aktivitását.
Fizikai és kémiai tulajdonságok
Megjelenés és forma
Az SR9011 por általában fehér vagy világos sárga szilárd anyag, több mint 98% (HPLC által kimutatható). A nagy tisztaságú termék elengedhetetlen a kísérleti eredmények megbízhatóságához, különösen a sejt- és állati kísérletekben.
Oldhatóság
DMSO (dimetil -szulfoxid): Az oldhatóság 2 mg/ml (tiszta oldat), és a laboratóriumban általában használt oldószer.
Etanol: Az oldhatóság viszonylag magas, de a specifikus érték a szállítótól függően változik.
Víz: Ez majdnem oldhatatlan, és működő oldatként kell elkészíteni helper oldószerrel (például DMSO vagy etanol).
Kloroform, metanol: részben oldódó, de az oldódási hatékonyság alacsonyabb, mint a DMSOé.
Stabilitás és tárolás
Rövid távú tárolás: A hűtőszekrényben -20 fokos tárolást javasolják, hogy elkerüljék az ismételt fagyasztást és kiolvasztást.
Hosszú távú tárolás: Az oxidációt és a deliquescenciót meg kell lezárni és védeni kell a fénytől.
Szállítási feltételek: Általában kék jéggel vagy száraz jéggel csomagolva a stabil hőmérséklet biztosítása érdekében.
Egyéb fizikai paraméterek
Sűrűség: körülbelül 1,3 g/cm3 (előrejelzett érték).
Forráspont: 642,8 fok (előrejelzett érték, 760 Hgmm körülmények között).
Flash pont: 342,6 fok (előrejelzett érték).
Refrtive index: 1,595 (előrejelzett érték).
Savassági együttható (PKA): 14,71 (előrejelzett érték).
Biokémiai tulajdonságok
Az SR9011 a Rev-ERB / nukleáris receptorok erős agonistája. A hatásmechanizmusa a következő:
Rev-erb: ic₅₀=790 nm (gátolja a transzkripciós aktivitást).
Rev-erb: ic₅₀=560 nm (gátolja a transzkripciós aktivitást).
A Rev-ERB aktiválásával az SR9011 gátolhatja a cirkadián ritmussal kapcsolatos gének, például a Bmal1 és az óra expresszióját, ezáltal szabályozva a biológiai órát és az anyagcsere-folyamatokat.
Zsír -anyagcsere: Az egérmodellekben az SR9011 csökkentheti a vér lipidszintjét, csökkentheti a zsírok felhalmozódását és növeli az energiafogyasztást.
Glükóz -anyagcsere: Az inzulinszekrécióval kapcsolatos gének (például a GCK és az SLC2A2) szabályozásával javítja a glükóztoleranciát.
Gyulladásos válasz: gátolja a gyulladáscsökkentő faktorok (például az IL-6 és a TNF-) expresszióját, csökkentve a gyulladásos válaszokat.
Az SR9011 gátolhatja a cirkadián oszcillátor (például SCN idegsejtek) aktivitását a Rev-ERB-függő útvonalon, ami a következőket eredményezi:
Csökkentő mozgásszervi aktivitás az egerek sötét fázisában.
A cirkadián ritmusgének expressziós szintjének változásai (például a PER2 és a CRY1).
A helyreállítási idő összhangban van a kábítószer -kiürülési idővel (<24 hours).
Mellrákos sejtvonalak: Az SR9011 indukálhatja a G0/G1 fázisú sejtciklus leállítását és gátolja a proliferációt (az ER vagy a HER2 státusától függetlenül).
HEPG2 sejtek: Gátolja a BMAL1 mRNS expresszióját Rev -ERB / -függő módon.
Autofágia vizsgálat: Csökkenti az autofagoszómák számát, ami p62 és lizoszóma felhalmozódáshoz vezet.
Egérmodell:
A génexpresszió, például a szerpin1 (fibrinolitikus plazminogén aktivátor inhibitor 1 típusú) és a CYP7A1 (koleszterin7 -} hidroxiláz) adagfüggő gátlása.
Csökkentő futókerék viselkedése, hatékonysággal (Ed₅₀=56 mg/kg), összhangban a Rev-ERB válaszgének gátló hatékonyságával.
Zebrafish modell: szabályozza az autofágia gének cirkadián ritmus expresszióját.
Biztonság és toxicitás
Figyelmeztető információk
GHS07 FIGYELMEZTETÉS szó: figyelmeztetés (stimulálja a szemet, a bőrt és a légzőrendszert).
Veszélynyilatkozat:
H315: A bőr irritációját okozza.
H319: Súlyos szemirritációt okoz.
Operatív ajánlások
Viseljen védőkesztyűt, védőszemüveget és laboratóriumi kabátot.
Működjön egy füstházban, hogy elkerülje a por vagy a gőz belélegzését.
A hulladékot a laboratóriumi biztonsági előírásoknak megfelelően kell kezelni.
Alkalmazási mezők
Kutatási célok
A cirkadián ritmusbiológia kutatása.
Az anyagcsere -betegségek (például elhízás, cukorbetegség) mechanizmusainak feltárása.
Kutatás a rákos sejtciklus szabályozásáról és az öregedésről.
Potenciális klinikai érték
Noha ez még mindig a preklinikai kutatási szakaszban van, az SR9011 megmutatja a metabolikus szindróma és a gyulladásos betegségek kezelésének potenciálját.
Cirkadián ritmusszabályozás és alvási rendellenességek kezelése
Alapmechanizmus
SR9011por, Rev -ERB / nukleáris receptor agonistaként közvetlenül beavatkozik az emlősök cirkadián ritmusközpontja - a szuprachiasmatikus mag (SCN) - a Bmal1 és az óra transzkripciós faktorok expressziójának gátlásával. Az egérmodellben az egyetlen intraperitoneális injekció (100 mg/kg) teljesen gátolhatja a futókerék viselkedését a sötét fázisban, és a hatás 24 órán belül teljesen eltűnik, jelezve annak reverzibilis jellegét.
Preklinikai kutatási adatok
Jet Lag szindróma modell:A szimulált Jet Lag egérkísérletben az SR9011 felgyorsíthatja a cirkadián ritmus visszaállítási sebességét, és 40%-kal lerövidítheti az új időzónához való alkalmazkodáshoz szükséges időt.
Alvásfázis -eltolódási rendellenesség:Az in vitro tenyészetben nem 24 órás alvás-ébrenléti rendellenességekkel rendelkező betegekből származó fibroblasztok esetében az SR9011 visszaállíthatja a Per2 gén cirkadián ritmikus expresszióját, amplitúdó növekedése 65%.
SHIFT Work Simulation:A kényszerített műszakban egérmodellben a folyamatos 7 napos beadás javíthatja a kognitív rugalmasságot és 32%-kal csökkentheti a hibaarányt.
Potenciális klinikai alkalmazások
Az alvásfázis késleltetési szindróma (DSPD) célzott kezelése
Az időzóna reakciójának enyhítése, amelyet a kereszt-idő zóna utazás vált ki
A cirkadián ritmus megszakításának beavatkozása a műszakban dolgozókban
Intervenció metabolikus szindróma számára
Zsíros anyagcsere -szabályozás
SR9011 poraktiválja a Rev-ERB receptorot, és gátolja az SREBP1C kulcs enzim expresszióját a zsírszintézishez, miközben elősegíti a PPAR zsírbontáshoz kapcsolódó gén aktivitását. A DIO-ban (étrend által kiváltott elhízás) egérmodell:
Folyamatos beadás 28 napig (100 mg/kg/nap) 18% -kal csökkentheti a testtömeget
Az epididimális zsírpad súlya 42% -kal csökken
A plazmamentes zsírsavszintek 31% -kal csökkennek
A glükóz homeosztázis javul
Inzulinérzékenység: A 2 típusú cukorbetegség egérmodellben az SR9011 helyreállíthatja a máj inzulin-receptor-2 (IRS-2) expresszióját, növelve a glükóz-infúziós sebességet 2,3-szor.
Glükóz -anabolizmus gátlás: A PEPCK és G6Páz gének expressziójának gátlásával az éhgyomri vércukorszint 28%-kal csökken.
Sejtvédelem: A MIN6 sejtvonalban az SR9011 előkezelés 57%-kal csökkentheti az IL-1 által kiváltott sejtek apoptózisát.
Diszlipidémia kezelése
Csökkentse az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) koleszterinszintet 35% -kal
Növelje a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterinszintet 22% -kal
Csökkentse az atheroscleroticus plakk területét 41% -kal (APOE knockout egérmodell)
Rákkezelési segítség
Sejtciklusszabályozás
Az emlőrákos sejtvonalakban (MCF-7, MDA-MB-231), az SR9011:
A G0/G1 fáziscellák aránya 45% -kal növekszik
Az S fáziscellák száma 38% -kal csökken
A ciklin D1 expressziója 72% -kal csökken
A p21 expressziója 3,6 -szor növekszik
Az autofágia fluxusának gátlása
A HEPG2 májrákos sejtekben az SR9011 kezelés az autofagoszómák számának 63% -os csökkenéséhez vezet
Az LC3-II/LC3-I aránya 51% -kal csökken
A p62 fehérje felhalmozódása 2,8 -szor növekszik
Kombinált terápia javítja a hatékonyságot
A ciszplatinnal kombinálva a petefészekrák sejtvonalak IC50 értéke (SKOV3) 8,2 μM -ről 3,1 μM -re csökkenthető
A paklitaxellel kombinálva az emlőrákos sejtek apoptózis aránya 22% -ról 58% -ra növelhető
A tüdőrák xenograft modelljeiben, ha a PD-1 antitesttel kombinálják, a daganat térfogata 73% -kal csökken
Beavatkozás neurodegeneratív betegségekhez
Alzheimer -kórmodell
Az 5xfad transzgenikus egerekben az SR9011 folyamatos beadása 8 hétig:
Csökkentse a plakkok területét 39% -kal
Helyezze vissza a hippokampusz szinaptikus sűrűségét a vad típusú szint 82% -ára
Javítsa a teljesítményt a Morris Water labirintus tesztben, a menekülési késés 47% -kal rövidítve
Parkinson -betegség védelme
Az MPTP-indukált egérmodellben,SR9011portud:
Védje a dopaminerg idegsejteket a lényegi nigra -ban, a túlélési arány 58% -os növekedésével
Helyezze vissza a dopaminszintet a striatumban a kiindulási érték 71% -ára
Javítsa a teljesítményt a Rotarod tesztben, a tartózkodás időtartamának 2,3-szoros növekedésével
Gyulladásos szabályozási mechanizmus
Gátolja az NLRP3 gyulladás aktiválását a mikrogliaban, az IL-1 szekréció 64% -os csökkenésével
Csökkentse a GFAP expresszióját az asztrocitákban 39% -kal
52% -kal csökkentse a TNF-szintet a cerebrospinális folyadékban
Továbbfejlesztett motoros teljesítmény
A kitartás javítása
A kitartási gyakorlat egérmodelljében az SR9011 adminisztrációs csoport:
Megnövekedett futási távolság 43% -kal
Fokozott maximális oxigénfelvétel (VO2max) 28% -kal
Megnövekedett izom mitokondriális sűrűség 36% -kal
Felgyorsult izom -visszanyerés
Az excentrikus testmozgás által kiváltott izomkárosodási modellben az SR9011:
Csökkentse a kreatin -kináz (CK) szivárgást 47% -kal
Gyorsítsa fel az izomerő -visszanyerést az alapszintre 89% -kal
Gátolja az IL-6 gyulladásos faktor expresszióját 62% -kal
Javítsa a metabolikus rugalmasságot
Elősegíti a vázizom átalakulását a glükóz anyagcseréből a zsírsav -oxidációvá
Megnövekedett nyugalmi anyagcsere -arány 19% -kal
A zsír energiaellátásának megnövekedett aránya testmozgás során 31% -kal
Népszerű tags: SR9011 por, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztett, eladó