A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. az irinotekán-hidroklorid cas 100286-90-6 egyik legtapasztaltabb gyártója és szállítója Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű irinotekán-hidroklorid cas 100286-90-6 nagykereskedelmében, amelyet gyárunkból értékesítünk. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
Irinotekán-hidrokloridA CPT-11 néven is ismert kemoterápiás gyógyszer a topoizomeráz I gátlók osztályába tartozik. Széles körben alkalmazzák különféle ráktípusok kezelésében, különösen a vastagbélrákban, ahol jelentős hatékonyságot mutatott ki. Ez a gyógyszer a topoizomeráz I enzim gátlásával fejti ki hatását, amely elengedhetetlen a rákos sejtekben a DNS replikációjához és helyreállításához. Az enzim normál működésének megzavarásával megzavarja a rákos sejtek osztódási és növekedési képességét, ami végső soron halálukhoz vezet. Az adagolás általában intravénás infúzióval történik, lehetővé téve a gyógyszer bejutását a véráramba és eloszlatva a szervezetben. Használatát gyakran kombinálják más kemoterápiás szerekkel, vagy egy olyan gyógyszerrel, mint a leukovorin követi a hatékonyság fokozása és bizonyos mellékhatások csökkentése érdekében.
|
|
|
|
Kémiai képlet |
C33H39ClN4O6 |
|
Pontos mise |
622.26 |
|
Molekulatömeg |
623.15 |
|
m/z |
622.26 (100.0%), 623.26 (35.7%), 624.25 (32.0%), 625.26 (11.4%), 624.26 (6.2%), 626.26 (2.0%), 623.25 (1.5%), 624.26 (1.2%) |
|
Elemelemzés |
C, 63,61; H 6,31; Cl 5,69; N, 8,99; O, 15,40 |
Irinotekán-hidroklorid, egy erős kemoterápiás szer, elsősorban a metasztatikus vastag- és végbélrák kezelésére használják, mind monoterápiaként, mind más gyógyszerekkel, például fluorouracillal és leukovorinnal kombinálva. Aktív metabolitja, az SN-38 gátolja a topoizomeráz I-et, megzavarja a DNS replikációját és sejthalált indukál a tumorsejtekben. Az irinotekán javított túlélési arányt és jobb betegségkontrollt mutatott előrehaladott vastagbélrákos betegeknél, így értékes kiegészítője az onkológus fegyverzetének. Alkalmazását a hematológiai és gyomor-bélrendszeri toxicitások gondos monitorozása vezérli a biztonságos és hatékony kezelés érdekében.
 |
 |
 |
farmakológiai hatások
- Hatásmechanizmus: Ez és aktív metabolitja, az SN-38 a topoizomeráz I-DNS-komplexhez kötődik, megakadályozva a DNS-replikáció során fellépő egyszálú törések újra-ligálását. Ez a blokád megzavarja a DNS-replikációt és a javítási folyamatokat, ami sejthalálhoz vezet.
- Idő{0}}függő citotoxicitás: A citotoxicitás és az SN-38 időfüggő, és kifejezetten a sejtciklus S (szintézis) fázisában célozza meg a sejteket, ahol a DNS-replikáció megtörténik.
- Metabolikus Út: A karboxil-észteráz enzimek metabolizálják in vivo, elsősorban a májban, és létrehozzák az SN-38 aktív metabolitját. Az SN-38 tovább alakul glükuronid konjugátumokká a kiválasztódáshoz.
- Az SN-38 fokozott aktivitása: Az SN-38 nagyobb hatékonyságot és citotoxicitást mutat, mint önmaga, nagyobb affinitással a topoizomeráz I-hez, és erősebb a gátló hatása.
- In vitro és in vivo vizsgálatok: Metabolitjai széles-spektrumú daganatellenes aktivitást mutattak ki in vitro különböző humán tumorsejtvonalakkal szemben, illetve in vivo különböző szolid tumorok preklinikai modelljeiben.
- Ellenállási profil: Fontos, hogy ez és az SN-38 megőrizte hatékonyságát olyan daganatsejtekkel szemben, amelyek több gyógyszerrezisztencia fehérjét, például P-glikoproteint (P-gp) expresszálnak, jelezve, hogy potenciálisan használhatók a kemoterápiás rezisztencia leküzdésében.
- Elsődleges indikáció: Hatásmechanizmusa és daganatellenes aktivitása alapján áttétes vastag- és végbélrák kezelésére engedélyezett, akár monoterápiaként, akár más kemoterápiás szerekkel kombinálva.
- Hatékonyság és tolerálhatóság: Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ezen alapuló kezelések javíthatják a túlélési arányt és a válaszadási arányt áttétes vastagbélrákban szenvedő betegeknél, jóllehet kezelhető mellékhatásokkal, amelyek gondos megfigyelést és kezelést igényelnek.
Ennek a terméknek a fő dóziskorlátozó toxicitása a késleltetett hasmenés és a neutropenia.
1. Késleltetett hasmenés
Az előfordulási arány 80-90%, a súlyos esetek 39%-át teszik ki. A medián előfordulási idő a gyógyszeres kezelés után 5 nap, átlagosan 4 nap, és a súlyos esetek végzetesek is lehetnek. A gyógyszeres kezelés után 24 órával fellépő hasmenést késleltetett hasmenésnek kell tekinteni. Amint az első vizes széklet vagy rendellenes bélperisztaltika jelentkezik a hasban, a loperamidot azonnal szájon át kell bevenni. Az első adag 4 mg, majd 2 mg 2 óránként legalább 12 órán keresztül az utolsó vizes székletig. A leggyakrabban használt gyógyszer időtartama nem haladhatja meg a 48 órát. Ha a hasmenés 48 óra elteltével is fennáll, profilaktikus szájon át szedhető széles spektrumú antibiotikumokkal (kinolonokkal) kell kezdeni 7 napig, és más hasmenés elleni kezelést kell váltani.
3. Egyéb állapotok, például acetilkolin szindróma
Ide tartozik a "korai" hasmenés (24 órán belül jelentkezik), izzadás, fokozott nyál, látásromlás, görcsös hasmenés és könnyezés. Ha a fenti tünetek súlyosak, az atropin 0,25 mg subcutan adható be. Az első ciklus nem javasolja az atropin profilaktikus alkalmazását, de súlyos tünetek esetén, beleértve a korai hasmenést, a következő ciklusban 0,25 mg atropin profilaktikus szubkután injekciója adható. A nyálkahártya-gyulladás, a hajhullás, a fáradtság és a bőrmérgezés mind viszonylag enyhe.
4. A májműködésre gyakorolt hatás
A monoterápiával kezelt progresszív májmetasztázis nélküli betegeknél az aminotranszferáz, az alkalikus foszfatáz és a bilirubin szérumszintjének átmeneti, enyhe vagy közepes emelkedése 9,2%, 8,1% és 1,8% volt, a betegek enyhe vagy mérsékelt szérum kreatininszintjének átmeneti emelkedése; Progresszív májmetasztázis nélküli, átmeneti (1. és 2. fokozatú) AST ALT kombinációs terápiában részesülő betegeknél az alkalikus foszfatáz vagy bilirubin emelkedett szintje 15%, 11%, 11%, illetve 10%. Az átmeneti 3 fokos emelkedés incidenciája 0%, 0%, 0%, illetve 1% a betegeknél. 4 fokos növekedés nem volt megfigyelhető.
2. Súlyos neutropenia
Az előfordulási arány 39,6% volt. A gyomor-bélrendszeri reakciók (hányinger, hányás) gyakoriak, de nem súlyosak. A non-gefitin (G-CSF) vagy a szaxagliptin (GM-CSF) profilaktikus alkalmazása nem javasolt neutropenia esetén. Ha az első héten súlyos késleltetett neutropenia lép fel, megfontolható az alkalmazás.
Irinotekán-hidrokloridA CPT-11 néven ismert kemoterápiás szer elsősorban a vastag- és végbélrák kezelésében használatos. Biztonsági profilja kritikus fontosságú a betegeknél történő alkalmazásra való alkalmasság megítélésében. Az alábbiakban részletesen áttekintjük a biztonsági szempontokat:
a. Hematológiai toxicitás:
- Neutropénia: A neutropenia a legjelentősebb dózist{0}}korlátozó toxicitás. Reverzibilis és nem kumulatív, a beadás utáni medián mélypont 8 nap. Monoterápia esetén súlyos neutropenia (neutrofilszám < 500/mm³) a betegek körülbelül 22,6%-ánál fordul elő.
- Thrombocytopenia: Ritkábban fordul elő, a betegek körülbelül 0,9%-a tapasztal 50 000/mm³ vagy annál kisebb vérlemezkeszámot.
- Anémia: Bár kevésbé súlyos, vérszegénység léphet fel, ezért ellenőrizni kell.
b. Gasztrointesztinális toxicitás:
- Késleltetett hasmenés: A késleltetett hasmenés (amely a beadás után több mint 24 órával jelentkezik) az adagot{1}}korlátozó toxicitás. Monoterápia esetén a betegek körülbelül 20%-a tapasztal súlyos hasmenést.
- Hányinger és hányás: Súlyos hányinger és hányás a monoterápiában részesülő betegek körülbelül 10%-ánál fordul elő, és ritkábban fordul elő kombinációs terápia esetén.
- Egyéb gyomor-bélrendszeri hatások: Székrekedés, hasi fájdalom, étvágytalanság, nyálkahártya-gyulladás és ritkán bélelzáródás, vérzés vagy perforáció fordulhat elő.
c. Nem-hematológiai toxicitás:
- Acetilkolin szindróma: Ritka, de potenciális mellékhatás, amelyet túlzott könnyezés, izzadás, nyálfolyás, homályos látás és hasi fájdalom jellemez.
- Neurológiai: Ritkán a betegek zavartságot, szédülést vagy görcsrohamokat tapasztalhatnak.
- Más: Fáradtság, alopecia (hajhullás) és enyhe bőrreakciók gyakoriak.
- Dóziscsökkentések: Súlyos neutropeniában, lázzal vagy fertőzéssel járó neutropeniában, vagy intravénás hidratálást igénylő súlyos hasmenésben szenvedő betegeknél az adag csökkentése javasolt.
- Monitoring: Rendszeres vérkép és klinikai értékelés szükséges a toxicitás ellenőrzéséhez és az adag megfelelő módosításához.
- Ellenjavallt krónikus gyulladásos bélbetegségben vagy bélelzáródásban, súlyos csontvelő-működési zavarban szenvedő betegeknél, valamint terhes és szoptató nőknél.
- A súlyos neutropenia fokozott kockázata miatt nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határának 1,5-szeresét.
- Idős betegek: Időseknél óvatosan kell megválasztani az adagot a fiziológiai funkció csökkenése miatt.
- Vesekárosodás: Vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták alaposan, ezért óvatosság javasolt.
- Májkárosodás: Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás szükséges, mivel a megnövekedett bilirubinszint összefüggésben áll a súlyos neutropenia fokozott kockázatával.
- Kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel, különösen azokkal, amelyek befolyásolják az irinotekán vagy aktív metabolitja, az SN-38 metabolizmusát.
- Fokozott megfigyelés és lehetséges dózismódosítás válhat szükségessé, ha az irinotekánt más kemoterápiás szerekkel vagy olyan gyógyszerekkel együtt adják, amelyek megváltoztathatják a farmakokinetikáját.
szintézis módszer
4-piperidinopiperidin-karbonát előállítása:
- A 4-piperidino-piperidint dimetil-karbonáttal reagáltatják dipoláris aprotikus oldószerben, így 4-piperidino-piperidin-karbonátot képeznek.
- Ez a lépés létrehozza a piperidin alapszerkezetét, amely a további módosításhoz szükséges.
Reakció 7-etil-10-hidroxikamptotecinnel:
- A 4-piperidino-piperidin-karbonátot ezután 7-etil-10-hidroxi-kamptotecinnel reagáltatják nempoláris oldószerben, így szabad bázisként irinotekánt kapnak.
- Ez a lépés bemutatja a kamptotecin részt, amely a rákellenes hatás kulcsfontosságú farmakoforja.
Átalakítás hidrokloridsóvá:
- Az irinotekán szabad bázist vízben oldjuk, és a pH-t sósavval 3–4-re állítjuk be.
- Feleslegben acetont (jellemzően a víz térfogatának négyszeresét) adunk hozzá a hidrokloridsó kicsapásához.
- A kapott kristályokat szűrjük, mossuk, és vákuumban{0}}szárítjukirinotekán-hidroklorid.
Irinotekán-hidroklorid(Szalicilsav irinotekán) egy vízben{0}}oldható fél{1}}kamptotecin-származék. Kémiai neve (+)-(4S)-4,11-dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinil-piperidin)-karbonil]-1H-pirán-2-il-indolizin-3,14-(4H,12H)-hidroklorid-trihidrát-dion. C3₃H38N4O6·HCl·3H2O, molekulatömege 677,19. Mint topoizomeráz I inhibitor, kémiai tulajdonságai szorosan összefüggenek daganatellenes aktivitásával.
|
|
|
|
|
Fizikai állapot és stabilitás
Az irinotekán-hidroklorid szobahőmérsékleten halvány fehér vagy világossárga porként jelenik meg, és higroszkópos. Zárt edényben, alacsony hőmérsékleten (2-8 fok) és száraz helyen kell tárolni. Olvadáspont-tartománya 250-256 fok. Magas hőmérsékleten lebomolhat, ami korlátozott termikus stabilitást jelez. A vegyület normál hőmérsékleten és nyomáson kémiailag stabil, de kerülni kell az erős oxidálószerekkel való érintkezést az oxidációs reakciók megelőzése érdekében. Jelentős vízoldhatósággal rendelkezik, vízben teljesen oldódik, kloroformban és etanolban kevéssé, acetonban és éterben szinte oldhatatlan. Ez az oldhatósági jellemző szorosan összefügg a molekulájában lévő poláris csoportokkal (például hidroxil- és aminocsoportokkal).
Savasság és reakciókészség
A sósav sójaként az irinotekán-hidroklorid a hidrogénionokat (H+) disszociálja a vízben, és savasságot eredményez. A molekulájában lévő piperidingyűrű és hidroxilcsoportok részt vehetnek sav-bázis reakciókban, például bázisokkal reagálva megfelelő sókat képezhetnek. A szervezetben az irinotekán-hidroklorid a karbonsav-észteráz (CES1, CES2) és a butiril-kolinészteráz (hBChE) hatására az SN-38 aktív metabolitjává alakul. Ez az átalakítási folyamat a molekulában lévő észterkötés hidrolízis-reakcióján alapul, bizonyítva annak reaktivitását. Ezenkívül az SN-38 molekulában lévő konjugált kettős kötés és fenolos hidroxilcsoportok részt vehetnek a redox reakciókban, tovább befolyásolva annak hatékonyságát és toxicitását.
A topoizomeráz I gátlás mechanizmusa
Az irinotekán-hidroklorid alapvető kémiai tulajdonsága a topoizomeráz I gátló szerepében rejlik. A topoizomeráz I a DNS-replikáció és -transzkripció során elvágja az egyszálú DNS-t, és újra-csatlakoztatja azt, enyhítve a DNS szuperspirálozásának feszültségét. Az irinotekán és aktív metabolitja, az SN-38 képes stabilizálni a topoizomeráz I és a DNS által alkotott hasítható komplexet, megakadályozva az egyes DNS-szálak újra-kapcsolódását, ami a DNS kettős-szálának megszakadásához vezet. Ezek a törések helyrehozhatatlanok, és végső soron sejtapoptózist váltanak ki. Ez a mechanizmus szorosan kapcsolódik a molekulájában lévő kamptotecin gerinchez – ez a gerinc beépülhet a DNS nagy barázdájába, és megzavarhatja a topoizomeráz I és a DNS közötti kölcsönhatást.
Összefüggés az anyagcsere és a hatékonyság között
Az irinotekán metabolikus folyamata a szervezetben jelentősen befolyásolja annak hatékonyságát és toxicitását. A májban és a plazmában az eredeti gyógyszer körülbelül 2-5%-a alakul át SN-38-ra, és ez utóbbi 100-1000-szer aktívabb, mint az eredeti gyógyszer. Az SN-38 továbbá glükuronsavval kombinálva SN-38G-t képez, csökkentve a toxicitást. Az UGT1A1 génpolimorfizmusban szenvedő betegeknél azonban az SN-38G képződése csökken, ami az SN-38 felhalmozódásához vezet, és súlyos neutropeniát és hasmenést okoz. Ez a metabolikus jellemző szorosan összefügg a molekulájában található glükuronsav-kötő hellyel, ami a kémiai tulajdonságok és a hatékonyság közötti összefüggést mutatja.
Biztonsági és toxicitási mechanizmusok
Az irinotekán-hidroklorid toxicitása közvetlenül összefügg kémiai tulajdonságaival. Az általa okozott késleltetett hasmenés a bélhámsejtek SN-38 általi károsodásából ered, ami elektrolit-egyensúlyzavarhoz és fokozott szekrécióhoz vezet. Az akut kolinerg szindróma acetilkolinészteráz gátlással jár, és olyan tünetekkel jár, mint a hasi fájdalom, nyálfolyás és könnyezés. Ezenkívül az SN-38 oxidatív metabolitjai hepatotoxicitást okozhatnak, amely emelkedett transzamináz- és bilirubinszintben nyilvánul meg. Ezek a toxikus reakciók szorosan összefüggenek a molekuláiban lévő aktív csoportok metabolitjaival, mint például a fenolos hidroxilcsoportokkal és az észterkötésekkel.
Népszerű tags: irinotecan hydrochloride cas 100286-90-6, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó