Anastrozol por CAS 120511-73-1

Olyan posztmenopauzás nők számára javallt, akik előrehaladott emlőkarcinómában szenvednek, amely nem reagál a tamoxifenre vagy az alternatív anti-ösztrogén-beavatkozásokra. Negatív ösztrogénreceptor státuszú alanyok esetében a beadás is megfontolható, feltéve, hogy kedvező klinikai visszacsatolást mutatnak a tamoxifenre. Ez a szer kiemelkedő terápiás hatékonyságot biztosít regionálisan előrehaladott vagy áttétes emlőkarcinómában szenvedő egyénekben, amely képes meghosszabbítani a relapszusmentes túlélést és javítani a klinikai eredményeket.

Ez a terápiás mód olyan posztmenopauzás nők számára javallt, akik progresszív emlőkarcinómában szenvednek, és a tamoxifen vagy más klasszikus anti-ösztrogén terápiás beavatkozások után nem sikerül hatékonyan kezelni a klinikai kezelést. A kiindulási vizsgálatok során negatív ösztrogénreceptor biomarkerekkel azonosított alanyok esetében a klinikai végrehajtás is mérlegelhető, ha kielégítő terápiás visszajelzést kapnak a tamoxifen-kezelésről.

Ez a szer figyelemre méltó terápiás eredményeket biztosít a regionálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőkarcinómában szenvedők körében. A racionális gyógyszeres kezelés hatékonyan megállítja a daganatok előrehaladását, gátolja a lézió súlyosbodását és visszafogja a rosszindulatú sejtek terjedését. Képes meghosszabbítani a relapszusok-mentes túlélést, csökkenteni a daganatok visszatérő veszélyeit és javítani a hosszú távú klinikai kilátásokat-, enyhíteni a rosszindulatú-megnyilvánulásokat, és javítani a betegek holisztikus jólétét.

Modulálja az aberráns intracelluláris jelkaszkádokat, aláássa a patológiás angiogenezist a daganatos stromán belül, és csökkenti a diszpláziás epitélium invazív hajlamát. A kezelési rend enyhíti a paraneoplasztikus szindrómákat, csökkenti a palliatív tüneti beavatkozásoktól való függőséget és stabilizálja a szisztémás homeosztázist. Ezenkívül enyhíti a daganatos anyagcsere által kiváltott tartós aszténiát és gyulladásos rendellenességeket, elősegíti a tartós fizikai funkcionalitást és elősegíti a jobb pszichoszociális alkalmazkodást az elhúzódó daganatellenes kezelés közepette.

Adjuváns terápiás szerként szolgál pozitív ösztrogénreceptor-státuszú, korai-stádiumú emlőkarcinómában posztmenopauzás nőknél, és képes helyettesíteni a tamoxifent, vagy szekvenciális gyógyszeres kezeléseket hajtani végre. Egy tipikus kezelési rend a tamoxifen kezdeti adagolása 2-3 évig, majd anasztrozol beavatkozás. Egy 5-éves adjuváns kezelés jelentősen csökkentheti az ellenoldali emlődaganatok morbiditását, és mérsékelheti a távoli metasztázisok kockázatát, különösen a nyirokcsomó-pozitív elváltozásokkal rendelkező, magas kockázatú csoportokban.

Elnyomja a mellékvese androszténdionjának perifériás aromatizációját, gátolja az endogén ösztrin bioszintézisét a zsírmátrixon belül és a daganatos mikrokörnyezetben, ezáltal gátolja a neoplasztikus parenchymás sejtek hormon{0}}vezérelt proliferatív jelátvitelét. A szelektív ösztrogénreceptor-modulátoroktól eltérően nem rendelkezik részleges agonista bioaktivitással az endometrium szöveteivel szemben, ami csökkenti a hosszú távú endokrin beavatkozás során fellépő intrauterin hiperpláziás rendellenességek látens veszélyét. Klinikailag visszafogja a mikrometasztatikus alvó léziókat, amelyek a gyógyulás után elhúzódó, epidemális reszekciós{4}reszekciót követően amely a daganatos invazivitást táplálja.

Közepes szövettani besorolást és emelkedett Ki-67 jelölési indexet mutató alanyok esetében a szekvenciális endokrin rendszer jobb távoli betegség--mentes végpontokat eredményez, mint a folyamatos tamoxifen monoterápia. A szer mérsékli a szteroid ligandumok által aktivált onkogén transzkriptum kaszkádokat, és gátolja a stromális fibroblaszt-közvetített parakrin stimulációt, fenntartva a neoplasztikus életképességet. Bár a mozgásszervi rossz közérzet és az ásványianyag-sűrűség gyengülése kíséri, mint gyakori nemkívánatos reakciók, a testre szabott csontvédő kiegészítő protokollok ellensúlyozhatják az oszteoklasztikus túlaktivációt.

Kézzelfogható előnyökkel jár azoknak az egyéneknek, akik nem tolerálják a tamoxifen{0}}indukálta vazomotoros zavarokat vagy thromboemboliás hajlamot, és optimalizálja a tartós gyógyszeradherenciát az elhúzódó adjuváns ciklusok során. A rétegzett biomarker profilalkotás segít a jogosult recipiensek szűrésében, kivéve a belső elválasztású endokrin rezisztencia fenotípusokkal rendelkező hordozókat, hogy elkerülhető legyen a haszontalan daganatellenes expozíció és az indokolatlan káros toxikus terhelés.

A magas{0}}kockázatú populáció meghatározása:
Ide tartoznak a családi genetikai anamnézissel, BRCA génmutációval, emlő atipikus hiperpláziával vagy korábbi emlőrákos anamnézissel rendelkező betegek. Az emlőrák kockázata ezekben a populációkban lényegesen magasabb, mint az általános populációban.
A megelőző kezelés bizonyítékai:
A klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy az anasztrozol hosszú távú-használata csökkentheti a mellrák előfordulási arányát a magas-kockázatú populációban.

Például az IBIS-II vizsgálatban az anasztrozol 53%-kal csökkentette a mellrák kockázatát, és a mellékhatások kontrollálhatók voltak.
Haszon- és kockázatértékelés:
Bár a megelőző kezelés csökkentheti a betegségek kockázatát, szigorúan értékelni kell a gyógyszeres kezelés kockázatait és előnyeit. Például a hosszú távú-használat növelheti a csontritkulás és a törések kockázatát, ezért a csontsűrűség-ellenőrzést olyan megelőző intézkedésekkel kell kombinálni, mint a kalcium-kiegészítők és a D-vitamin.

A magas{0}}kockázatú csoportok meghatározása: Ez a populáció olyan egyéneket foglal magában, akiknek örökletes családi hajlamuk van, BRCA genetikai rendellenességek, atipikus emlőhiperplázia vagy korábbi emlőkarcinóma egészségügyi feljegyzései vannak. Az ilyen fogékony csoportok a normál populációkhoz képest jelentősen megnövekedett rosszindulatú daganatokra való hajlamot mutatnak. A profilaktikus beavatkozás bizonyítéka: Klinikai vizsgálatok igazolták, hogy az anasztrozol hosszan tartó alkalmazása képes csökkenteni az emlőkarcinóma megbetegedését a magas kockázatú csoportok körében.

Például az IBIS-II klinikai vizsgálat kimutatta, hogy az anasztrozol beavatkozás 53%-kal csökkenti az emlőrákra való hajlamot, és az összes mellékhatás klinikailag kezelhető marad. Kockázat és előny értékelése: A gyógyszeres beavatkozás profilaktikus hatékonysága ellenére a rosszindulatú megbetegedések csökkentésében, a klinikai alkalmazás előtt elengedhetetlen a szigorú orvosi kockázat{3}}előny értékelés. A hosszú távú gyógyszeres kezelés növelheti az osteopenia és a csonttörések gyakoriságát. Ennek megfelelően rendszeres csontsűrűség-felismerés, valamint kiegészítő profilaxis, beleértve a kalciumot is.

1) , , ′, ′-tetrametil-5-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-benzol-diacetonitril szintézise

Töltsön egy 2000 ml-es háromnyakú lombikba 25 g anasztrozol-bróm{3} köztes terméket és 200 ml DMF-et. Az elegyet szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg átlátszó oldat nem képződik. Tartsa a rendszer hőmérsékletét 25-30 fok között, majd adjon hozzá 9 g nátrium-1,2,4-triazolátot. Folytassa a keverést az átalakítás folytatásához; A reakció végpontjának követésére HPLC-analízist alkalmazunk. A reakció befejeződése után öntsünk hozzá 250 ml 0,2 mol/l-es híg savat és 500 ml toluolt, majd a fázisszétválás megkönnyítése érdekében keverjük össze.

A szerves fázist kétszer 100 ml és 100 ml 0,2 mol/l hígított sósavval kezeljük, a híg savas fázist összeöntjük, a szerves fázist kétszer 100 ml és 100 ml 0,2 mol/l hígított sósavval, a híg savas fázist kétszer összeolvasztjuk, egyszer mossuk 200 ml vízzel és 30 ml toluol-oldattal. 200 ml 2 N sósavat, egyesítsük a savas fázist, adjunk hozzá nátrium-karbonátot a savas fázishoz, állítsuk be a pH-t 6-7-re, keverjük kristályosodni, majd csökkentsük 0-ra. Inkubáljuk 2 órán át fokon, szűrjük és mossuk hideg vízzel.

2) Az anatrazol tisztítása:

Adjunk hozzá 15 g nyers anastrozolt 30 ml izopropanolból és 30 ml tisztított vízből álló oldószerkeverékhez. Folyamatos keverés mellett a szuszpenziót fokozatosan 40-45 fokra melegítjük, amíg a szilárd alapanyag teljesen fel nem oldódik. Ezt követően adjunk hozzá 0,075 g aktív szenet a homogén oldatba, keverjük 15 percig az elszíneződéshez és a szennyeződések adszorpciójához, majd forró szűréssel távolítsuk el a szénmaradványokat.

Lassan csepegtess 120 ml vizet a kapott szűrlethez keverés közben a kristályosodás előidézésére. Ezután hűtse le a rendszert 0 fokra, és tartsa keverve 2 órán keresztül a kristálynövekedés befejezéséhez. Szűréssel gyűjtsük össze a szilárd anyagokat, alaposan öblítsük le hideg vízzel, és végül 14,3 g tisztított anastrozolt kapunk 95,3 tömeg%-os hozammal.

1) Töltsön fel egymás után az üvegreaktort 30 g 5-brómmetil-, , ', '-tetrametil-1,3-fenilén-diamint, valamint 30 g 4-amino-1,2,4-triazolt és 80 ml acetonitrilt. Kezdje el a folyamatos keverést, és fokozatosan emelje a hőmérsékletet az oldószer visszafolyató hűtő alatti állapotának megőrzése érdekében. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, hogy biztosítsuk a nyersanyagok megfelelő átalakulását. A reakció befejeződése után állítsa le a melegítést, és lassan hűtse le a reakciórendszert. Az elegyet 8 órán át 0 °C-on tartjuk keverés közben, hogy elősegítsük a teljes kristálykiválást.

2) Adjunk egymás után 30 g 130g intermediert, 225 ml vízmentes metanolt, 2 ml tisztított vizet és 2 g réz-szulfátot az üvegreaktorba. Keverjük össze, és cseppenként adjunk hozzá 24,0 g tömény kénsavat. Keverés után visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lassan adjunk hozzá 12,0 g nátrium-azidot, fejezzük be az adagolást, és folytassuk a reflux reakciót 1 órán át. A reakcióoldatot forrón szűrjük, a szűrőmaradékot kiöntjük, a nyomást csökkentjük és a szűrletet az eredeti térfogat 0,5-szeresére koncentráljuk, lehűtjük és kristályosítjuk, a szilárd anyagot szűrjük, majd az oldat pH-ját telített kálium-karbonát oldattal 8,0-9,0 pH-értékre állítjuk.

Kétszer extraháljuk 75 ml diklór-metánnal, egyesítjük a szerves fázisokat, és a szerves fázisokat kétszer mossuk tisztított vízzel, mindegyik alkalommal 75 ml-rel. Vízmentes nátrium-szulfátot szárítunk, a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük, amíg a diklór-metán ki nem csöpög, majd lehűtjük és megszilárdítjuk a maradékot. Szárítjuk, 18,04 g nyers Anatrazolt kapunk (egyetlen szennyeződés kevesebb, mint 0,1%, összes szennyeződés kevesebb, mint 0,3%), hozam 79,8%.

3) 150 ml izopropanolt és 15 g nyers anasztrozolt adunk egy üvegreaktorba, melegítjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Miután a szilárd anyag teljesen feloldódott, 0,75 g gyógyszenet adtunk hozzá visszafolyató hűtő alatt forralni és 1 órán át színteleníteni. Az orvosi szenet szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet 0 °C-ra helyeztük, és több mint 48 órán át kristályosítottuk. Szűrés után csökkentett nyomáson 60 °C-on szárítjuk, így 12,3 g finomított anasztrozolt kapunk 82,0%-os hozammal. Az izomer nem volt kimutatható, tisztasága 99,84%.