GLYX-13 CAS 117928-94-6

GLYX-13(Rapatinib) általában fehér vagy csaknem fehér kristályos porként jelenik meg. Molekulaképlet C18H31N5O6, CAS 117928-94-6. Jól oldódik különböző szerves oldószerekben, például etanolban, acetonban stb. Ez az oldhatósági jellemző lehetővé teszi, hogy a rapatinib könnyen keverhető más komponensekkel a gyógyszerkészítmények előállítása során, így egységes oldatot vagy szuszpenziót képezzen. Spektrális tulajdonságait tekintve meghatározott hullámhosszon fajlagos abszorpciós és emissziós spektrumokat mutat. Ezek a spektrális jellemzők felhasználhatók a gyógyszerek kvalitatív és kvantitatív elemzésére, valamint a gyógyszerek és a biomolekulák közötti kölcsönhatás kutatására. A spektrális elemzés révén mélyebben megérthetjük a rapatinib anyagcsere-folyamatait, hatásmechanizmusát és más gyógyszerekkel való interakcióját élő szervezetekben.

Rapatinel (kémiai névGLYX-13) egy innovatív N-metil-D-aszpartát receptor (NMDAR) modulátor részleges agonista tulajdonságokkal. Egyedülálló farmakológiai mechanizmusa - az NMDAR glicin helyének megcélzásával, a receptor működésének "részlegesen gerjesztett" szabályozásával, a receptorok aktiválásával fiziológiás hatások kiváltására, miközben megakadályozza a túlzott aktiváció okozta neurotoxicitást - rendkívül ígéretessé teszi a neurológiai betegségek kezelésében.

Alapjavallat: Áttörő kezelés nehezen kezelhető, súlyos depresszióban

 

Az alapfelhasználás a refrakter major depresszió (TRD) adjuváns terápiája. A TRD-s betegek legalább két antidepresszánsra (például szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlókra (SSRI) és triciklusos antidepresszánsokra (TCA) nem reagálnak megfelelően, a hagyományos gyógyszerek pedig korlátozottak, és lassan kezdődnek (általában 4-6 hét). A Rapatinib új kezelési lehetőséget kínál a TRD-s betegek számára a glutamáterg rendszer gyors szabályozásával.

 

Klinikai bizonyítékok:

III. fázisú klinikai vizsgálat (SYNAPSE vizsgálat): 479 TRD-ben szenvedő beteget vontak be, és az eredmények azt mutatták, hogy egyetlen intravénás (30 percen belül beadott) rapatinib injekciót követően a betegek depressziós tünetek pontszáma (MADRS skála) szignifikánsan csökkent a kiindulási értékhez képest, és 24 óra elteltével érte el a statisztikai szignifikanciát (p=0.007). Ezzel szemben a placebo csoport minimális javulást mutatott a tünetekben.

Hosszú távú hatásosság: Egy nyílt, kiterjesztett vizsgálat kimutatta, hogy ismételt beadás után (hetente egyszer 4 héten keresztül) a betegek válaszaránya (MADRS-pontszám 10-nél kisebb vagy egyenlő) elérte a 32%-ot, ami szignifikánsan magasabb, mint a placebocsoport 12%-a, és a biztonságosság jó volt komoly mellékhatások nélkül.

 

A hatásmechanizmus előnyei:
A hagyományos antidepresszánsok (például az SSRI-k) a monoamin neurotranszmitterek (szerotonin, noradrenalin) szabályozásával fejtik ki hatásukat, de hatásuk lassú és egyes betegeknél hatástalan. A Rapatinib közvetlenül a glutamáterg rendszerre hat, részben stimulálja az NMDAR glicin helyét, fokozza a szinaptikus plaszticitást, elősegíti a neuronok túlélését, és gyorsan javítja a depressziós tüneteket. "Részleges gerjesztés" karakterisztikája elkerüli a teljes gerjesztés okozta excitotoxicitást, miközben megtartja a fiziológiás glutamát transzmisszió szabályozó funkcióját.

Hatásmechanizmus: Kétélű{0}}kard az NMDAR funkció finom szabályozásához

 

Hatásmechanizmusa a használatának alapja. Az NMDAR a központi idegrendszer fő serkentő glutamát receptora, amely olyan kulcsfontosságú folyamatokban vesz részt, mint a tanulás, a memória és a neuroplaszticitás. Túlzott aktiválódása azonban kalcium-beáramlás túlterheléshez vezethet, ami neuronális apoptózist (excitotoxicitást) okoz, és különféle betegségekhez kapcsolódik, mint például a depresszió és az Alzheimer-kór (AD).

Részleges agonista jellemzők:
Az NMDAR glicin hely részleges agonistájaként a következő egyedülálló előnyökkel rendelkezik:

 

Kétirányú szabályozás: fokozza a receptor aktivitást és elősegíti a normál idegi átvitelt alacsony glutamátkoncentráció esetén; Magas glutamátkoncentráció esetén gátolja a receptor túlaktiválását a neurotoxicitás megelőzése érdekében.

Altípus-szelektivitás: Főleg az NR2B alegységeket tartalmazó NMDAR-okra hat (amelyek a prefrontális kéregben, a hippokampuszban és más, az érzelemszabályozáshoz kapcsolódó agyi régiókban oszlanak el), csökkentve azok hatását más agyi régiókra, például a kisagyra és az agytörzsre, és csökkenti a mellékhatások kockázatát.
Gyors hatás: Intravénás injekciót követően gyorsan áthatol a vér{0}}agy gáton, 30 percen belül eléri a csúcskoncentrációt, és azonnal hat, miután a receptorhoz kötődik, hosszú távú felhalmozódás nélkül.

 

Összehasonlítás a King Konggal:
A memantin egy másik NMDAR modulátor, de nem kompetitív antagonista, amely megakadályozza a kalcium túlterhelést az ioncsatornák blokkolásával. Funkciója viszonylag kiterjedt, és gátolhatja a normál idegátvitelt. A Rapatinib „részleges aktiválási” módja kifinomultabb, védi a neuronokat és fenntartja a fiziológiai funkciókat, így alkalmasabb olyan betegségekre, mint a depresszió, amelyeknél a tünetek gyors javulása szükséges.

Klinikai alkalmazási állapot: feltárás a depressziótól más neurológiai betegségekig

 

Jelenleg az FDA jóváhagyta a TRD adjuváns terápiájára, de alkalmazása fokozatosan kiterjed más neurológiai betegségekre is.

1. A depresszióval kapcsolatos indikációk

Gyors antidepresszáns kereslet: Gyors megjelenési jellemzői miatt potenciális választás lehet az öngyilkosság kockázatának kitett vagy sürgősségi beavatkozást igénylő betegek számára. Egy öngyilkossági gondolatokkal küzdő betegeket célzó vizsgálat szignifikáns csökkenést mutatott az öngyilkossági értékelési skála (SSI) pontszámában 24 órával az egyszeri adag beadása után, és a hatás 7 napig tartott.
Kombinált terápia: Az SSRI-kkel való kombináció fokozhatja a terápiás hatékonyságot.

 

Egy II. fázisú vizsgálatban a rapatinibbel és eszcitaloprammal kezelt csoport válaszaránya (52%) szignifikánsan magasabb volt, mint az önmagában escitaloprammal kezelt csoporté (30%), és a kezdet gyorsabb volt (1 hét vs . 4 hét).

2. Alzheimer-kór (AD)
Az AD-betegeknél kóros NMDAR-funkció van a hippocampusban, ami memóriazavarhoz vezet. A glutamát transzmisszió szabályozásával a kognitív funkciók javulhatnak. Állatmodellek ezt mutatták beGLYX-13visszafordíthatja az A - által kiváltott szinaptikus plaszticitás károsodását és helyreállíthatja a térbeli memória képességét. Jelenleg folyamatban van egy II. fázisú vizsgálat enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek számára, és az előzetes eredmények arra utalnak, hogy ez késleltetheti a kognitív hanyatlást.

 

3. Poszttraumás stressz zavar (PTSD)
A PTSD-ben szenvedő betegeknél a prefrontális kéreg amygdala áramköre rendellenesen működik, ami a félelememlékek túlzott megszilárdulásához vezet. Az NMDAR funkció szabályozásával elősegítheti a félelem oldását. Egy PTSD-s betegeket célzó Ib fázisú vizsgálat azt mutatta, hogy a félelem-visszahívási teszt válasza csökkent egyetlen adag után, és a hatás egy hétig tartott.

4. Fájdalomcsillapítás
A krónikus fájdalom központi szenzibilizációval jár (a gerincvelő és a gerincvelői szintű neuronok túlzott gerjesztése). A rapatinib az NMDAR túlzott aktiválódásának gátlásával enyhítheti a neuropátiás fájdalmat. Állatkísérletek kimutatták, hogy enyhítheti a mechanikai és termikus túlérzékenységet ülőideg lekötési modellpatkányokban.

A rapatinib elterjedt szintézismódszere a molekuláris vázak gondosan megtervezett, lépésenkénti felépítésével érhető el. Ez a módszer több reakciólépést fed le, amelyek mindegyike pontosan szabályoz bizonyos kémiai kötéseket és funkciós csoportokat, hogy végül szintetizálja a - rapatinib célmolekulát.

1. A kiindulási anyag szubsztitúciós reakciókkal funkciós csoportokat visz be vagy helyettesít. Ezt a lépést általában speciális oldószerek és katalizátorok hatására hajtják végre, biztosítva, hogy a funkciós csoportok pontosan és hatékonyan kapcsolódjanak a nyersanyag molekulákhoz. A szubsztitúciós reakciók szelektivitása kulcsfontosságú, mivel közvetlenül befolyásolja a további reakciók valószínűségét és a termékek tisztaságát.

2. Az addíciós reakciókat új kémiai kötések és molekulavázak létrehozására használják. Ebben a lépésben a nyersanyagmolekulák specifikus reagensekkel reagálnak, hogy új szén-szén kötések vagy szénheteroatom kötések kialakításával bővítsék a molekulaszerkezetet. Az addíciós reakciók körülményeit, például a hőmérsékletet, a nyomást és a reakcióidőt pontosan szabályozni kell a hatékony reakció és a termék stabilitásának biztosítása érdekében.

3. A ciklizációs reakció döntő lépése a rapatinib szintézisének, amely a lineáris molekulák specifikus ciklusos szerkezetű vegyületekké történő átalakulásáért felelős. Ez a reakció jellemzően intramolekuláris átrendeződést vagy zárást foglal magában, amely megfelelő katalizátorok és reakciókörülmények kiválasztását teszi szükségessé a ciklikus struktúrák kialakulásának elősegítése érdekében. A ciklizációs reakció sikere vagy kudarca közvetlenül összefügg a végtermék szerkezetével és aktivitásával.

Az egyes reakciólépések befejezése után a reakciótermékeket gondos elválasztásra és tisztításra van szükség. Ez jellemzően olyan módszereket foglal magában, mint például az oszlopkromatográfia, a kristályosítás vagy a desztilláció az el nem reagált nyersanyagok, katalizátorok, oldószerek és melléktermékek eltávolítására. Ez a lépés kulcsfontosságú a következő reakció zökkenőmentes lefolyásának biztosításához, mivel a szennyeződések jelenléte megzavarhatja a további reakciókat, ami a termék tisztaságának csökkenéséhez vagy szükségtelen melléktermékek képződéséhez vezethet.

A reakciók és tisztítási lépések ezen sorozatával fokozatosan felépíthető a rapatinib molekuláris váza, és végső soron nagy tisztaságú céltermék állítható elő. Bár ez a módszer több lépésből és összetett műveletekből áll, nagy szelektivitása és szabályozhatósága hatékony módszerré teszi összetett szerves molekulák, például a rapatinib szintetizálására. Mindeközben a szintetikus kémia és az elválasztási technológia folyamatos fejlesztésével ezt a módszert is folyamatosan optimalizálják és fejlesztik, hatékonyabb és környezetbarátabb megközelítést biztosítva olyan gyógyszerek szintéziséhez, mint pl.GLYX-13.

Milyen mellékhatások?

Az NMDA receptor glicin helyének funkcionális részleges agonistájaként klinikai vizsgálatokban jó antidepresszáns hatást mutatott, viszonylag enyhe mellékhatásokkal. Néhány hagyományos antidepresszánshoz képest mellékhatásai kisebbek és könnyebben tolerálhatók.

1. Ismert mellékhatások

• Fejfájás: Egyes betegek fejfájást tapasztalhatnak a kezelés után, de általában enyhék, és fokozatosan enyhülhetnek vagy eltűnhetnek a kezelés folytatása során.
• Szédülés: A szédülés egy másik gyakori mellékhatás, amely összefüggésbe hozható a gyógyszerek idegrendszerre gyakorolt ​​szabályozó hatásával. A szédülés tünetei általában rövid életűek,{1}}és nem befolyásolják komolyan a beteg mindennapi életét.
• Hányinger: Kis számú betegnél hányinger jelentkezhet, ami a gyomor-bél traktus gyógyszeres stimulálásával hozható összefüggésbe. Az émelygés tünetei azonban általában enyhék, és a gyógyszeradag módosításával vagy hányinger elleni szerek szedésével enyhíthetők.

2. Összehasonlítás a hagyományos antidepresszáns gyógyszerekkel

3.Egyéb óvintézkedések

Bár a mellékhatásai viszonylag csekélyek, a következő pontokat továbbra is figyelembe kell venni a használat során:

• Egyéni különbségek: Különböző betegek eltérő reakciókat válthatnak ki a gyógyszeres kezelésre, ezért a gyógyszeres kezelés során az adagolást és a kezelési tervet a beteg konkrét helyzetéhez kell igazítani.
• Monitoring és értékelés: A kezelési folyamat során a betegek tüneti változásait és mellékhatásait rendszeresen ellenőrizni kell a kezelési terv időben történő módosítása érdekében.
• Kerülje a más gyógyszerekkel való interakciót: Alkalmazása során ügyelni kell arra, hogy kerüljük az egyidejű alkalmazást más gyógyszerekkel, amelyek kölcsönhatásba léphetnek, hogy elkerüljük a mellékhatások kockázatának növekedését.

Új típusú antidepresszáns gyógyszerként fejlesztési kilátásait elsősorban a következő szempontok tükrözik:

Népszerű tags: glyx-13 cas 117928-94-6, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó