ACTH(1-39) peptid

Funkcionális fő domén: Az N-terminális 1-24 aminosav a receptorkötő és aktiváló magrégió, amely függetlenül képes kötődni a melanocortin 2 receptorhoz (MC2R) és aktiválni a downstream jeleket, teljes biológiai aktivitással; A 25-39-es C-terminális a szabályozó régió, amely felelős a molekuláris stabilitás fenntartásáért, az anyagcsere sebességének szabályozásáért in vivo és a receptorkötési affinitás fokozásáért.
Fizikai és kémiai tulajdonságok: vízben, híg sósavban és foszfát pufferoldatban oldódik, a legjobb stabilitás pH 4,0-6,0 környezetben, könnyű peptidkötés hidrolízis lúgos körülmények között, és gyors lebomlás magas hőmérsékleten; A molekula triptofánt és tirozint tartalmaz, 280 nm-en jellemző UV-abszorpciós csúcs, amely kvantitatív kimutatásra használható.

Az ACTH-t (1-39) főként az agyalapi mirigy elülső részében található adrenokortikotrop hormonsejtek szintetizálják és választják ki, kis mennyiségben pedig helyileg szintetizálódnak olyan szövetek, mint a hipotalamusz, a placenta és az immunsejtek, és részt vesz a parakrin szabályozásban.
Prekurzor szintézis: A POMC a proteáz hasításával jön létre, és a POMC hasítható aktív peptidekre, például alfa melanocitákat stimuláló hormonra (- MSH), béta lipofilinre (- LPH) és béta endorfinokra, létrehozva a "POMC-ből származó peptidcsaládot" egymással összefüggő funkcióval.

Elengedési mód: Pulzusszerű felengedés, 1-2 óránkénti pulzussal, cirkadián ritmussal - a szekréció elalvás után fokozatosan csökken, mélypontját 0:00-tól 2:00-ig éri el, 4:00-tól 8:00-ig gyorsan emelkedik a csúcsra, majd reggel 8:00-ig tart, majd ismét csökken a szint. elalvás után, teljesen szinkronban a glükokortikoid ritmussal.
Felezési idő és anyagcsere: A felezési idő a keringésben mindössze 7-12 perc, míg a mesterségesen szintetizált ACTH (1-39) intravénás injekciójának felezési ideje 10-25 perc. Főleg a máj oxidálja és enzimatikusan inaktiválja, kis mennyiségben a vesék választják ki. A vérben lévő különféle fehérjékhez kapcsolódhat, hogy késleltesse az anyagcserét.

Az ACTH (1-39) szekrécióját pontosan a hypothalamus hypophysis mellékvese tengelye (HPA tengely) szabályozza, egy "aktivációs visszacsatolás" hurkot képezve, hogy fenntartsa az egyensúlyt a bazális szekréció és a stresszválasz között.
Felfelé irányuló aktiválási tényező:
Kortikotropin felszabadító hormon (CRH): a hipotalamusz paraventricularis magja választja ki, egy központi aktiváló faktor, amely az agyalapi mirigy adrenokortikotrop hormonsejtek CRH receptorához kötődik, és elősegíti az ACTH szintézisét és felszabadulását.

Az ACTH (1-39) alapvető fiziológiai funkciója, hogy specifikusan kötődik a mellékvesekéreg zona fasciculata és zona reticulata sejtmembránján lévő MC2R-hez (G-fehérjéhez kapcsolt receptor), beindítja a downstream jelátviteli útvonalakat, és serkenti a szteroid hormon szintézist.
Receptor aktiváció: Az ACTH (1-39) N-terminális 1-24 az MC2R extracelluláris doménjéhez kötődik, konformációs változásokat indukálva a receptorban és aktiválva az intracelluláris Gs fehérjét.

A cAMP PKA útvonal aktiválása: A Gs fehérje aktiválja az adenilát-ciklázt (AC), katalizálja az ATP-t cAMP generálására, növeli az intracelluláris cAMP koncentrációt és aktiválja a protein kináz A-t (PKA).
Downstream hatás aktiválása: A PKA foszforilációja három kulcsfontosságú célpontot aktivál:
Szteroid szintézis akut szabályozó fehérje (StAR): elősegíti a koleszterin transzportját a külső membránból a mitokondriumok belső membránjába, sebességkorlátozó lépéssel;

A szteroid szintázok (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalizálják a koleszterin pregnenolonná történő átalakulását, ami viszont glükokortikoidokat és androgéneket termel;
Foszforiláz: elősegíti a glikogén lebontását, ATP-t és NADPH-t termel, valamint energiát és redukáló erőt biztosít a hormonszintézishez.

Az ACTH (1-39) a glükokortikoidok szintézisének és szekréciójának elsődleges szabályozó tényezője, amely alap körülmények között fenntartja a bazális kortizol szekréciót, és elősegíti a masszív kortizol felszabadulását stressz során, fenntartja a metabolikus homeosztázist és a stressz adaptációt.
Alapvető szekréció fenntartása: Az ACTH fiziológiás koncentrációja folyamatosan stimulálja a mellékvesekéreget, fenntartja a kortizol alapszintjét (8 óra: 138-690 nmol/L), biztosítva a normál cukor-, zsír- és fehérjeanyagcserét.

Stressz indukálta túlfeszültség: Az ACTH szekréció 10-20-szorosára nőhet stressz alatt, ami 5-10-szeresére készteti a kortizol szekréciót, 1700 nmol/l feletti csúcsértékkel, kielégítve a stressz alatti energiaellátási és gyulladásgátló szükségleteket.
A mellékvesekéreg táplálkozási funkciója: Az ACTH hosszú távú stimulálása elősegíti a mellékvesekéreg fasciculus és reticularis zóna proliferációját és hipertrófiáját, fenntartva a mellékvesekéreg szerkezeti integritását és funkcionális aktivitását; Ha az ACTH hiányos, a mellékvesekéreg sorvadása és a hormonszintézis képessége csökken.

Az ACTH (1-39) a szervezet stresszválaszának elsődleges kiváltó tényezője. A fizikai stressz (trauma, fertőzés, fájdalom), pszichés stressz (szorongás, félelem, stressz), metabolikus stressz (hipoglikémia, éhség) stb. jelei a központi idegrendszeren keresztül a hipotalamuszba jutnak, aktiválva a CRH-ACTH kortizol tengelyt, beindítva a szisztémás anti-stressz reakciót, és javítva a szervezet alkalmazkodó- és túlélőképességét.

Gyors válasz (több perc): A stressz jelek kiváltják a hipotalamusz CRH felszabadulását, gyorsan stimulálva az agyalapi mirigy ACTH szekrécióját. Az ACTH a véráramon keresztül jut el a mellékvesékhez, gyors kortizol felszabadulását idézi elő, csúcspontját 15-30 perc alatt éri el, és beindítja a többrendszerű stressz-adaptációt, például az anyagcserét, a gyulladást és az immunitást.

Folyamatos válasz (több órától több napig): Krónikus stressz során az ACTH folyamatosan pulzáló módon szabadul fel, fenntartva a kortizol magas szekréciós állapotát, meghosszabbítva a stressz adaptációs idejét és elkerülve a stresszkárosodást; Egyidejűleg elősegíti a mellékvesekéreg hiperpláziáját és javítja a hosszú távú stressztűrést.
A stressz megszüntetése és felépülése: A stressz megszűnése után a kortizol negatív visszacsatoláson keresztül gátolja a CRH és ACTH szekrécióját, ami az ACTH szint gyors csökkenését okozza. A kortizol visszatér az alapszintre, megszünteti a stresszre adott választ, és elkerüli az anyagcserezavarokat, az immunszuppressziót és a hosszú távú magas kortizolszint által okozott egyéb mellékhatásokat.

Az ACTH (1-39) a kortizol által közvetített anyagcsere-átprogramozáson keresztül elősegíti az energiamobilizálást és -ellátást, biztosítva a fontos szervek, például az agy és a szív energiaszükségletét stressz alatt.
Alkalmazkodás a glükóz anyagcsere stresszhez: A kortizol elősegíti a máj glükoneogenezist (aminosavak, laktát és glicerin glükózzá való átalakulása), gátolja a perifériás szövetek (izom, zsír) glükóz felvételét, növeli a vércukorszintet, és előtérbe helyezi az agy és a vörösvértestek ellátását; Egyidejűleg elősegíti a glikogén lebontását, gyorsan felszabadítja a glükózt, és reagál az akut hipoglikémiás stresszre.

A zsíranyagcsere stressz adaptációja: A kortizol aktiválja a lipázt, elősegíti a zsírlebontást, glicerint és szabad zsírsavakat szabadít fel, a glicerint a glükoneogenezishez használják, a zsírsavak pedig energiaforrásként szolgálnak olyan szervek számára, mint az izmok és a szív; Egyszerre gátolja a zsírszintézist, csökkenti a zsírfelhalmozódást, mobilizálja a szervezet energiatartalékait.
A fehérjeanyagcsere stressz adaptációja: A kortizol elősegíti az izomfehérje lebomlását, aminosavakat szabadít fel a máj glükoneogeneziséhez és az akut fázis fehérjeszintéziséhez; Gátolja az izomfehérje szintézist, csökkenti a nem esszenciális szöveti energiafelhasználást, és biztosítja a hatékony energiafelhasználást stressz alatt.

ACTH(1-39) peptidgátolja a túlzott gyulladásos választ és az immunaktivációt stressz során a kortizol által közvetített és a közvetlen hatás kettős útvonalán keresztül, elkerülve a gyulladásos károsodást és az autoimmun támadást, és fenntartja az immunhomeosztázist.
Közvetett gyulladásgátló -(kortizol által közvetített): a kortizol gátolja a gyulladásos jelátviteli útvonalakat, mint például az NF - κ B és MAPK, csökkentve a pro- gyulladásos faktorok, például a TNF -, IL-6 és IL-1 felszabadulását; Gátolja a gyulladásos sejtek (neutrofilek, makrofágok) beszivárgását és aktiválását;

Csökkenti a gyulladásos mediátorok, például a prosztaglandinok és a leukotriének szintézisét, és enyhíti a gyulladásos károsodást.
Közvetlen immunszuppresszió (kortizoltól független): Az ACTH (1-39) közvetlenül kötődik az immunsejtek (makrofágok, T-sejtek, B-sejtek) felszíni MC2R/MC4R-éhez, gátolja az NF - κ B útvonalat, és csökkenti a gyulladást elősegítő citokinek szekrécióját; Elősegíti az immunsejtek apoptózisát és csökkenti a gyulladásos sejtek beszűrődését; Gátolja a T-sejtek proliferációját és differenciálódását, csökkenti az autoantitest termelést és elkerüli az autoimmun károsodást.