Mikofenolsav CAS 24280-93-1

Mikofenolsavegy bioaktív vegyület, amely észterezés után használható a gyógyászatban. Kulcsszerepet játszik a de novo purin szintézisben, mint az inozin-monofoszfát dehidrogenáz (IMPDH) nem kompetitív reverzibilis inhibitora. Eredetileg a mikofenolát-mofetil prekurzoraként fejlesztették ki annak orális biológiai hozzáférhetőségének javítására. A mikofenolát-mofetil, jelenleg mikofenolát-mofetil (MMF) néven ismert, a mikofenolát-mofetil észter formája, és széles körben alkalmazzák a klinikai gyakorlatban.

A szervátültetés területén történő alkalmazás az egyik legfontosabb felhasználási terület. Szervátültetés után az idegen szervek, amelyek nem tartoznak az emberi szervezet eredeti szöveteihez, stimulálhatják az immunrendszert és helyi gyulladást okozhatnak, ami kilökődési reakciókhoz vezethet. A T- és B-sejtek proliferációjának és aktivitásának gátlásával az immunrendszer támadása csökken, hatékonyan megelőzve a kilökődési reakciókat.

(2) Szív-, tüdő-, máj- és egyéb szervátültetés: A veseátültetésen kívül széles körben használják szív-, tüdő-, máj- és egyéb szervek posztoperatív immunszuppresszív terápiájában is. Csökkentheti a kilökődési reakciókat és javíthatja az átültetett szervek túlélési arányát. Nemcsak szervátültetés utáni immunszuppresszív terápiára, hanem különféle autoimmun betegségek kezelésére is. Ezek a betegségek jellemzően krónikus betegségekként nyilvánulnak meg, amelyek hosszú távú-kezelést és kezelést igényelnek.

(2) Sjogren-szindróma: A Sjogren-szindróma egy krónikus gyulladásos autoimmun betegség, amely főleg az exokrin mirigyeket érinti, különösen a nyál- és könnymirigyeket. Hatékonyan javíthatja az olyan kellemetlen tüneteket, mint a száj- és szemszárazság a betegeknél azáltal, hogy elnyomja az immunrendszer kóros támadását a külső elválasztású mirigyekre, és csökkenti a mirigygyulladást és a visszafordíthatatlan károsodást.

(3) Rheumatoid arthritis: Rheumatoid arthritis, egy ízületi gyulladással jellemezhető krónikus autoimmun betegség adjuváns kezeléseként is használható. Javítja a betegek életminőségét azáltal, hogy kifejezetten gátolja a T- és B-sejtek kóros proliferációját és aktivitását, ezáltal csökkenti az ízületi gyulladást, duzzanatot és szövetkárosodást, valamint késlelteti az ízületi elváltozások progresszióját.

(4) Egyéb autoimmun betegségek: A fent említett betegségeken kívül más autoimmun betegségek, például pemphigus vulgaris, refrakter szisztémás lupus erythematosus, immunglobulin A nephropathia, kisér vasculitis és pikkelysömör kezelésére is használható. Ezeknek a krónikus autoimmun betegségeknek a kezelése általában hosszú távú, rendszeres gyógyszeres kezelést igényel, és a kezelés ideje alatt a beteg állapotának változásait és az esetleges mellékhatásokat szoros figyelemmel kell kísérni az adagolás időben történő beállításához. Az immunszuppresszív hatások mellett széles spektrumú, például vírusellenes, gombaellenes, antibakteriális és rákellenes hatásai is vannak. Ezek a tulajdonságok potenciálisan értékessé teszik különféle betegségek kezelésében.

(2) Gombaellenes hatás: Bizonyos kórokozó gombákra bizonyos gátló hatással is rendelkezik, és felhasználható e gombák által okozott fertőzések kezelésében. Meg kell azonban jegyezni, hogy gombaellenes hatása viszonylag gyenge, és általában más, nagy hatékonyságú gombaellenes szerekkel kell kombinálni a kívánt terápiás hatás eléréséhez.

(3) Antibakteriális hatás: Kis számú specifikus baktériumra is van bizonyos gátló hatása, de antibakteriális spektruma viszonylag szűk, és a legtöbb kórokozó baktérium ellen nem hatékony. Ezért a bakteriális fertőzések klinikai kezelésében általában adjuváns terápiás gyógyszerként használják a terápiás hatás javítására.

(4) Rákellenes hatás: Az elmúlt években a vonatkozó kutatások azt találták, hogy potenciálisan alkalmazható értéket jelent bizonyos típusú daganatok kezelésében. A daganatellenes A specifikus alkalmazási kört, az optimális adagolást és a tényleges terápiás hatást a daganatkezelésben illetően azonban további alapos kutatásra és klinikai feltárásra van szükség.

Elnyel

Metabolizálni

Az MPA-t az uridin-difoszfát-glükoziltranszferáz (UGT) inaktív mikofenolát-glükuroniddá (MPAG) metabolizálja. A máj az UGT legaktívabb szerve, és az MPA metabolizmusának fő helye.

Bullingham et al. azt találták, hogy a gyógyszeres kezelést követő 1 órán belül az MPAG plazmakoncentrációja alacsonyabb volt, mint az ugyanabban az időben mért MPA-koncentráció, később azonban többszöröse volt. Az átlagos MPAGt1/2 hasonló az MPA-hoz, míg a teljes MPAGAUC négyszer-ötször magasabb, mint az MPA, és ennek megfelelően az átlagos plazma clearance-e négy-ötször alacsonyabb, mint az MPA.

Az 1990-es évek végén Shipkova et al. az MPA két másik metabolitját izolálták a transzplantált recipiensek véréből: mikofensav-acil-glükonsavat (AcMPAG) és mikofensav-fenil-glükonsavat (MPAG1-eket). Az MPAG1-eknek nincs gátló hatása az IMPDH-ra, és nem vesznek részt az immunválaszokban; In vitro kísérletek kimutatták, hogy az AcMPAG képes gátolni a rekombináns II-es típusú humán IMPDH-t (rh IMPDH-II) és elnyomni a limfocita proliferációt (3,4). Másrészt az AcMPAG kovalensen kötődhet plazmafehérjékhez és más makromolekulákhoz, amit immun- és toxikus mechanizmusuknak tekintenek.

Enterohepatikus keringés

A multidrog rezisztenciával asszociált protein 2 (MRP2) a májsejtek felszínén expresszálódik, és feladata, hogy endogén konjugátumokat és gyógyszer-metabolitokat ürítsen az epébe. Kobayashi et al. megerősítette, hogy az MPAG epével történő kiválasztódása az MRP2-től függ. A szabad MPA (fMPA) szintén az MRP2 szubsztrátja, de úgy tűnik, hogy az MRP2 előnyben részesíti az MPAG-t az MPA-val szemben. Amikor az epe bejut a vékonybélbe, az MPAG mikroorganizmusok hatására MPA-vá bomlik, és újra felszívódik a szisztémás keringésbe.

Ez a folyamat az MPA enterohepatikus keringése (EHC) néven ismert, amely egy második csúcsot (az elsőnél kisebbet) mutat, amely 6-12 órával a beadás után jelenik meg a gyógyszeridő görbéjén. Megerősítést nyert, hogy az EHC átlagosan 37%-kal képes növelni az MPA-AUC-t. A kutatások kimutatták, hogy az MPAEHC hatás jelentősen befolyásolja az MMF in vivo metabolizmusát. Az epe kiválasztását és kiválasztódását a szervezetben befolyásoló tényezők, mint például a vastagbélgyulladás, a hasmenés és az antibiotikumok, megváltoztathatják a bélrendszer felszívódási funkcióját és/vagy a bélmikrobióta számát, amelyek mindegyike jelentős változásokat okozhat az MMF in vivo metabolizmusában.

Távolítsuk el

Az MPAG vesetubulusokon keresztül szekretálódik és ürül a vizelettel. A radioaktívan jelölt MMF szájon át történő beadásával teljes mértékben visszanyerhető a beadott dózis, 93%-a vizeletben és 6%-a székletben fordul elő. Nagy része a vizelettel ürül MPAG formájában, és nagyon kis mennyiségben ürül ki a vizelettel MPA formájában.

Shaw et al. úgy vélik, hogy három tényező szabályozza az MPA kiürülési sebességét: (1) UGT a májban és a gyomor-bél traktusban; (2)MPA-EHC; (3) MPA disszociációs fokozat. Az MPA kiürülési arányában jelentős változást okozó vagy azzal összefüggő tényezők közé tartozik az akut vagy krónikus veseelégtelenség, az egyidejűleg alkalmazott immunszuppresszánsok, mint például a CsA és a kortikoszteroidok, valamint a transzplantáció utáni idő. Egy másik lehetséges tényező a faji különbségek.

Ingyenes MPA

A kötési arányMikofenolsavaz albuminhoz viszonyítva körülbelül 97%, és a stabil transzplantált betegek fMPA-ja a teljes MPA 1-3%-át teszi ki. Az IMPDH gátlása és a mitogén által stimulált limfocita proliferáció gátlása az fMPA koncentrációjától függ. Az albuminhoz és a betegfaktorokhoz való kötődés jellemzői jelentősen megváltoztathatják az fMPA és fMPA AUC-t.

Shaw et al. úgy vélik, hogy a szabad MPA-koncentráció és a teljes MPA-koncentráció mérése segíthet az MPA-expozíció mérésében, és a következő tényezők jelentősen csökkenthetik az MPA-nak az albuminhoz való kötődését: (1) vesetranszplantáció után korai veseműködési zavarban szenvedő betegek; (2) Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek; (3) Korai posztoperatív betegek májátültetés után; (4) Alacsony albuminnal és/vagy magas bilirubinnel rendelkező betegek. Egy gyermekgyógyászati ​​vesetranszplantációval kapcsolatos vizsgálat során azt találták, hogy az fMPA AUC fontos tényező, amely MMF-fel kapcsolatos mellékhatásokat okoz, és 0,4 mg/l-nél nagyobb dózis esetén megnövekszik a leukopenia vagy fertőzés kockázata.

A mikofenolsav (MPA) jelentős farmakológiai hatással rendelkező természetes termék, amelyet kezdetben gombákból izoláltak. Immunszuppresszánsként széles körben alkalmazzák szervátültetés utáni kilökődés elleni terápiában, és különféle biológiai aktivitásokat is mutat, például vírusellenes,-tumor- és gyulladásgátló hatást. Az MPA felfedezése a 19. század végére tehető, amikor a tudósok elkezdték tanulmányozni a gombák metabolitjait. Bartolomeo Gosio olasz tudós 1893-ban először izolált egy antibakteriális hatású anyagot a Penicillium gombák tápközegéből annak tanulmányozása során.

Gosio felfedezte, hogy az anyag gátolja a Bacillus anthracis növekedését, de az analitikai technikák akkori korlátai miatt nem tudta teljesen azonosítani annak kémiai szerkezetét. Később bebizonyosodott, hogy ez az anyag MPA, de mivel Gosio kutatásai nem terjedtek el széles körben, az MPA valódi felfedezői általában későbbi kutatók. A 20. század elején, a mikrobiológia és a szerves kémia fejlődésével a tudósok elkezdték szisztematikusan tanulmányozni a gombák metabolitjait.

1913-ban Alsberg és Black amerikai tudósok egy savas anyagot izoláltak a Penicillium stolonifera tápközegéből, és "mikofenolsavnak" nevezték el, ami azt jelenti, hogy "gombák által termelt fenolsav". Előzetesen leírták antibakteriális tulajdonságait, de pontos szerkezetüket még nem határozták meg. Az MPA kémiai szerkezetének azonosítása hosszú folyamaton ment keresztül. Az 1940-es és 1950-es években a kromatográfiás technológia és a spektroszkópiai elemzés (például ultraibolya, infravörös és magmágneses rezonancia) fejlődésével a tudósok pontosabban tudták elemezni az összetett természetes termékek szerkezetét.