Gimeracil CAS 103766-25-2

(1) Gasztrointesztinális daganatok kezelése
Gyomorrák: A Tegio kapszula (TS-1) fő összetevőjeként a gemosztátot tegafurral és ateiracillal kombinálva alkalmazzák az előrehaladott gyomorrák első vonalbeli kezelésére. A JCOG9912 vizsgálat kimutatta, hogy a Tegio csoport átlagos túlélési ideje 12,5 hónap volt, ami jobb, mint az 5-FU monoterápiás csoport 10,1 hónapja.
Kolorektális rák: A FOLFOXIRI kezelési rend DPD-modulátoraként irinotekánnal és oxaliplatinnal kombinálva a III. fázisú vizsgálatok 65%-os objektív válaszarányt (ORR) mutattak, ami 18%-kal magasabb, mint a hagyományos kezelési módok esetében.

(2) A hasnyálmirigyrák alkalmazása
A gemcitabin és tigio kombinációs terápiájában (GS-terápia) a gemcitabin az 5-FU hatékony koncentrációjának fenntartásával fokozza a szinergikus hatást. A japán GEST tanulmány megerősítette, hogy a lokálisan előrehaladott hasnyálmirigyrák 1 éves túlélési aránya 42%-ról 63%-ra nőtt.
(3) Egyéb szolid daganatok feltárása
Az emlőrák és a nem{0}}kissejtes tüdőrák II. fázisú klinikai vizsgálataiban a gemcitabin és a kapecitabin kombinációja 72%-os betegség-kontroll arányt (DCR) mutatott, különösen a magas DPD aktivitású betegeknél.

(1) A Tigio kapszulák közös tervezése
Tigafur (FT): Az 5-FU prodrugjaként a máj mikroszomális CYP2A6 hatására aktív összetevővé alakul.
Oxo: eloszlik a bélnyálkahártyában, szelektíven gátolja az orotát foszforiboziltranszferázt (OPRT) és csökkenti a béltoxicitást.
Jimost: A plazma 5-FU koncentrációjának fenntartása a DPD gátlásával, egyensúly elérése a hatékonyság és a toxicitás között háromkomponensű, 1:0,4:1 mólarány mellett.

(2) Példa a kombinált kemoterápiás protokollra
S-1+Ciszplatin (SP-séma): A gyomorrák neoadjuváns kemoterápiájában az ORR eléri az 58%-ot, a patológiás teljes válaszarány (pCR) pedig 12%-kal, szignifikánsan jobb, mint az ECF-kezelésnél.
S-1+paclitaxel: HER2-negatív gyomorrák esetén az I/II. fázisú vizsgálatokban közölt medián progressziómentes túlélés (PFS) 6,8 hónap, ami jobb, mint a 4,2 hónapos paklitaxel monoterápia esetén.
(3) Egyéni gyógyszerszállítási stratégia
Enzimaktivitás előrejelzése a DPD gén polimorfizmusának (például 2A/2A típus) kimutatásával a betegekben, és a Giemster adagolásának irányításával. Az UMIN000002345 kísérlet kimutatta, hogy a III-IV. fokozatú toxicitás előfordulása a genotípus csoportban 42%-ról 23%-ra csökkent.

Időskori daganatok kezelése
A 75 éves vagy idősebb betegeknél a Tegio adagját naponta kétszer 40 mg/m²-re állítják be, és a Gimostat az 5-FU hatásidejének meghosszabbításával kompenzálja az anyagcsere lelassulását. A JGCOG1213 vizsgálat megerősítette, hogy ennek a kezelési rendnek a hatékonysága megegyezik a standard dózissal előrehaladott gyomorrákban szenvedő idős betegeknél, de a neutropenia előfordulása 15%-kal csökken.

A konverziós terápia alkalmazása
Kolorektális rák májmetasztázisában a Tegio és a Bevacizumab kombinációját használják transzlációs kemoterápiás kezelésként, míg a Gismost elősegíti a tumor regresszióját a gyógyszerexpozíció fenntartásával. Egy retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy az R0 reszekciós arány 18%-ról 34%-ra nőtt.
A palliatív ellátás értéke
Előrehaladott nyelőcsőrák esetén a Tegio jelentősen javíthatja a nyelési nehézségeket, és 27 ponttal növelheti az életminőségi pontszámot (EORTC QLQ-OES18), ami jobb, mint az optimális támogató kezelés.

Új prodrug tervezősablon
Kettős funkciójú prodrug molekulák fejlesztése a DPD gátló tulajdonságainak felhasználásávalGimeracil. Például a Giemster és a topoizomeráz inhibitorok összekapcsolásával hasítható linkereken keresztül a tumor mikrokörnyezetére reagáló gyógyszerfelszabadulás érhető el.
Nano gyógyszeradagoló rendszer
A Gimostat és az 5-FU együttes töltése mezopórusos szilícium-dioxid nanorészecskékre (MSN) az EPR hatás révén fokozza a tumor célzását. Állatkísérletek kimutatták, hogy a daganat helyén a gyógyszerkoncentráció 6,8-szorosára emelkedett, a kardiotoxikus indikátor troponin I szintje pedig 45%-kal csökkent.

Az immunkombinációs terápia feltárása
A Jimost fokozza a tumorasszociált makrofágok (TAM) M1 polarizációját az 5-FU hatásidejének meghosszabbításával, és PD-1 inhibitorokkal kombinálva fokozhatja a citotoxikus T limfocita infiltrációt. A preklinikai modell azt mutatta, hogy a kombinációs csoport tumornövekedés-gátlási aránya elérte a 78%-ot, ami 42%-kal magasabb, mint a monoterápiás csoporté.

Vírusellenes kutatás
In vitro kísérletek azt találták, hogy a gemosztát gátló hatást fejt ki a Zika vírus (ZIKV) NS5 polimerázra, fele-maximális gátló koncentrációval (IC50) 12,7 μM, és szinergikus antivirális hatást mutat, ha szofoszbuvirral kombinálják.
Az antibakteriális hatás feltárása
A gyógyszer-rezisztens Staphylococcus aureus esetében a Gimostat antibakteriális hatást fejt ki a dihidropteroát-szintáz (DHPS) gátlásával, amelynek MIC értéke 64 μg/ml. Bár magasabb, mint a klinikai gyógyszerkoncentráció, új célpontot jelent a szerkezeti optimalizáláshoz.

Neurodegeneratív betegségek kutatása
Az előzetes vizsgálatok kimutatták, hogy a gemosztát képes átjutni a vér{0}}agygáton, és javítani tudja a kognitív funkciókat Alzheimer-kórban szenvedő modellegerekben a timin-anyagcsere szabályozásával. A konkrét mechanizmust még vizsgálják.

Gyomorrák perioperatív kezelése (JCOG1301 vizsgálat)
Megoldás: Ceio 80mg/m² bid d1-14+Ciszplatin 60mg/m² d8q3w x 3 ciklus
Eredmény: Az R0 reszekció aránya 83%, a 3 éves DFS aránya 62%, és a posztoperatív adjuváns kemoterápiás csoporthoz képest 11%-kal nőtt.
Toxicitáskezelés: A Giemster adagjának módosításával a III-as vagy magasabb fokozatú hematológiai toxicitás 52%-ról 38%-ra csökkent.
Kolorektális rák májmetasztázisának konverziós terápiája (OPUS vizsgálat)
Megoldás: FOLFOXIRI (irinotekán+oxaliplatin+fluorouracil)+gemcitabin 9 mg bid

Eredmény: A májmetasztázisok objektív válaszaránya (ORR) 69%, az R0 reszekció aránya 34%, az átlagos OS 33 hónap volt.

Innovációs pont: A Jimos Envoy 48 órára növeli az 5-FU hatástartamát, fokozva az oxaliplatinnal való szinergikus hatását

Neoadjuváns terápia hasnyálmirigyrák kezelésére (PREOPANC-1 vizsgálat)
Séma: Gemcitabine 1000mg/m² d1,8,15+Tegio 30mg/m² bid d1-28 q4w × 3 ciklus
Eredmény: Az R0 reszekciós arány 42% volt, ami 18%-kal magasabb, mint az egyszerű műtéti csoportnál, és a medián OS 6,3 hónappal meghosszabbodott
Mechanizmus: A gemcitabin fokozza a gemcitabin DNS-károsító hatását azáltal, hogy fenntartja az 5-FU koncentrációját a tumorszövetben

Dózisbeállítás szabvány
Veseelégtelenség: Ha a kreatinin-clearance kevesebb, mint 50 ml/perc, a Tegio adagja 20%-kal csökken
Májműködési zavar: A Child Pugh B osztályú betegeknél, akiknél a Gimostat AUC értéke 35%-kal megnőtt, szoros monitorozás szükséges
Toxicitás megelőzési és ellenőrzési stratégiák

Hematológiai toxicitás: A G-CSF (PEG rhG CSF 6 mg d2) profilaktikus beadása 32%-ról 8%-ra csökkentheti a IV. fokozatú neutropénia előfordulását
Emésztőrendszeri reakciók: Az aripipitán háromszoros antiemetikus kezelésével kombinálva a CINV előfordulása 68%-ról 41%-ra csökkent
Gyógyszerkölcsönhatások
CYP2A6 gátlók (például ciprofloxacin): fokozzák a tegafur átalakulását, és megkövetelik az 5-FU-val kapcsolatos toxicitás monitorozását
Fluorouracil-fokozók (például metotrexát): ronthatják a nyálkahártya gyulladását, ezért módosítani kell a beadási sorrendet

Biomarkerek fejlesztése
Hozzon létre egy gyors kimutatási készletet a DPD-aktivitáshoz a páciens vizeletében lévő uracil/dihidrouracil arány alapján, hogy a személyre szabott gyógyszeres kezelést irányítsa. Jelenleg egy termék prototípusa a klinikai vizsgálati szakaszba lépett.
intelligens gyógyszeradagoló rendszer
pH-érzékeny nanorészecskék kifejlesztése és a tumor mikrokörnyezet pH-gradiensének felhasználása a gemcitabin programozott felszabadulása érdekében a daganat helyén. Állatkísérletek kimutatták, hogy a tumor/plazma gyógyszerkoncentráció aránya 12:1.

A szintetikus biológia alkalmazása
DPD-hiányos tumorsejtvonalak létrehozása génszerkesztési technológiával és a DPD adjuváns hatásának tanulmányozásaGimeracila CAR-T-sejtterápia fokozásában. Az in vitro kísérletek 2,3-szoros növekedést mutattak a tumorölési hatékonyságban.