SR9011 folyadékegy kutatási vegyület, amely a Rev-ERB agonista kategóriába tartozik. Elsősorban a Rev-ERBA és a Rev-ERBA nukleáris receptorokra vonatkozik, amelyek a biológiai ritmusok (biológiai órák) szabályozásához kapcsolódnak. Alapvető funkciója az, hogy befolyásolja a fiziológiai folyamatokat, például az anyagcserét, a gyulladást és a cirkadián ritmusokat ezen receptorok aktiválásával. A preklinikai vizsgálatok során az SR9011 bebizonyította, hogy elősegítheti az energiafogyasztást, gátolja a zsírképződést és javíthatja az anyagcsere -rendellenességeket (például az elhízás és a cukorbetegség), és potenciálisan meghosszabbíthatja az alvási időt vagy beállíthatja az alvási ciklusokat.
Az SR9011 alacsony orális biohasznosulásának köszönhetően a folyadékkészítmény alkalmazható in vitro vagy állati injekciós vizsgálatokhoz a laboratóriumban, de ezt még nem hagyták jóvá emberi felhasználásra. A hatásmechanizmusa magában foglalja a mag óragének (például a Bmal1) expressziójának gátlását, ezáltal szabályozva a downstream metabolikus útvonalakat. Jelenleg ez a vegyület továbbra is a kutatási szakaszban van, és annak biztonságát, hosszú távú hatásait és transzlációs alkalmazásokat tovább kell ellenőrizni. Megjegyzés: A nem orvosi felhasználás kockázatot jelenthet, és a kutatási etika és a szabályok betartása szükséges.
|
|
|
SR9011 por Coa
A folyadékkészítmények műszaki előnyei és kísérleti optimalizálása
SR9011folyékony,Mint rendkívül szelektív Rev-ERB / Agonist, egyedi értéket mutat az idegtudományi kutatásban és az anyagcsere-betegségek beavatkozásában. Folyékony készítményét (SR9011 folyadék) a technológián keresztül optimalizálták, olyan kérdésekkel foglalkozva, mint például az alacsony oldhatóság és a hagyományos szilárd készítmények korlátozott biohasznosulása, és fontos eszközévé vált a laboratóriumi kutatáshoz. A következő elemzést a műszaki előnyök és a kísérleti optimalizálás szempontjai alapján végezzük.
A folyadékkészítmények technikai előnyei
Magas oldhatóság és gyors felszívódás
A folyadékkészítmény nano-bevonó technológiát alkalmaz az SR9011 molekulák lipid hordozóba történő beágyazására, jelentősen javítva a vízoldatokban való oldhatóságát. Például a hagyományos szilárd készítmény oldhatósága tiszta vízben csak 0,1 mg/ml, míg a folyadékkészítmény, olyan szolubilizátorok bevezetésével, mint például a polioxi -etilén -ricinoleate, növeli az oldhatóságot 5 mg/ml felett. Ez a javulás lehetővé teszi a gyógyszer diszpergálását a gyomor -bél traktusban molekuláris vagy részecske állapotban, felgyorsítva az abszorpciós sebességet és a biohasznosulást 30% - 50% -kal növelve, különösen az idegtudományi kutatásokhoz, amelyek gyors megjelenést igényelnek.
Adag pontosság és stabilitás
A folyadékkészítményt alacsony hőmérsékleten (4 fok) tárolják, 5% DMSO stabilizátorral, amely hatékonyan gátolja a gyógyszer lebomlását. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy -20 fokos körülmények között a folyadékkészítmény eltartási ideje 6 hónapra meghosszabbítható, míg a hagyományos szilárd készítmény csak 3 hónapig megőrizhető azonos körülmények között. Ezenkívül egy forgó dugattyús szivattyú-adagoló rendszeren keresztül pontos mikrotadózis (1 μl) érhető el, kielégítve a sejtkísérletek (0.1 - 10 μm koncentrációs tartomány) és az állati modellek (10 - 100 mg/kg adag) különféle igényeit.
Többirányú adminisztráció alkalmazkodóképessége
A folyadékkészítmény különféle beadási módszereket támogat, például orális beadást, intraperitoneális injekciót és szubkután injekciót. Például az Alzheimer -kór egérmodelljében az intraperitoneális injekció 100 mg/kgSR9011 folyadékJelentősen javítja a térbeli memória képességét, míg az orális beadás megkerüli az első átjárható hatást a bél abszorpcióján keresztül, és közvetlenül eléri a célszervet a portális vénán keresztül. Ez a rugalmasság technikai támogatást nyújt a különféle kísérleti forgatókönyvekhez.
Kísérleti optimalizálási stratégiák
A mobil fázis és a kromatográfiás körülmények optimalizálása kiválasztása
Folyékony kromatográfiás-tömegspektrometria (LC-MS) kimutatása során a mobil fázis összetétele közvetlenül befolyásolja az SR9011 és metabolitjainak elválasztási hatékonyságát. A kísérlet azt mutatja, hogy egy acetonitril-víz (0,1% -os hanginsavat tartalmazó) rendszert használva az SR9011 retenciós faktor (K) szignifikánsan növekszik, amikor az acetonitril arány csökken. A "háromszoros szabályt" követően az acetonitril minden 10% -os csökkenése körülbelül háromszor növekszik az AK érték növekedését. A gradiens elúció révén (a kezdeti acetonitril -arány 90%, 5% -kal 5% -kal csökken), az SR9011 kiindulási elválasztása endogén zavaró anyagokból érhető el, a detektálási határérték 0,1 ng/ml.
Automatizált folyadékkezelő rendszerek alkalmazása
Az automatizált munkaállomás (például a Minilab3000) intelligens pipettázási modulokat használ az SR9011 megoldás előkészítésének hibájának szabályozására ± 1%-on belül. Például a 96 üregű lemezek nagy áteresztőképességű szűrése során a rendszer automatikusan befejezi a gyógyszerhígítást, a minta adagolását és a címkézési műveleteket, egyetlen feldolgozási minta mennyiségét akár 288-ig, amely tízszer hatékonyabb, mint a hagyományos kézi műveletek. Ezenkívül a nem érintkezési pipettázási technológia (például az ultrahangos cseppek generálása) elérheti a nanoliter (NL) térfogat-szabályozását, amely alkalmas egysejtű gyógyszer-intervenciós vizsgálatokhoz.
Stabilitás javítása és készítmény módosítása
A felfüggesztés ülepedésének problémájának kezelése érdekében a részecske sugara nanométer skálára csökkentve (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
A multi-omics elemzési támogatás integrálása
A folyadékkészítményt fejlett berendezésekkel, például online gáztalanító gépekkel és elektro-humidifikációs detektorokkal (CAD) kombinálják, hogy az SR9011 nyomkövetési detektálását komplex biológiai mintákban (például agyszövet-homogenizátumokban) érjék el. Például a Parkinson-kórmodellben az LC-HRMS technikát alkalmazták az SR9011 és annak metabolit SR911-glükuronidjának egyidejű kimutatására. A transzkriptika elemzéssel kombinálva azt a molekuláris mechanizmust, amellyel elősegíti a -szinuklein lebomlását az autofágia -lizoszóma út aktiválásával, feltárták.
Alapvető kémiai tulajdonságok és molekuláris kialakítás
ASR9011 folyadékRev-erb / agonista. Kémiai neve 3-(((4-klór-benzil) ((5-nitrotiophen-2-il) metil)-amino)-metil) -n-pentil-pirrolidin-1-karboxamid. A molekuláris képlet c₂₃h₃₁cln₄o₃s, pontos molekulatömeg 479,04 g/mol. Ez a molekula eléri a biológiai óra pontos szabályozását a nukleáris receptor represszor faktorok (például az NCOR) és a hiszton-dezacetiláz 3 (HDAC3) toborzásával, hogy gátolja a Rev-ERB célgének transzkripcióját (például Bmal1, óra), ezáltal kialakítva annak szabályozó hatását. Fizikai tulajdonságai a következők:
Oldhatóság:A DMSO oldhatósága nagyobb vagy egyenlő, mint 47,9 mg/ml, az etanolban nagyobb vagy egyenlő, mint 59,7 mg/ml, de vízben rosszul oldódik (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
Stabilitás:A porított nyersanyagok 3 évig stabilan tárolhatók -20 fokon, míg a folyadékkészítményhez 5% DMSO -t kell hozzáadni stabilizátorként, és -20 fokon tárolják, hogy az érvényességi periódust 6 hónapra meghosszabbítsák.
A folyadékkészítmények kulcsfontosságú gyártási folyamata
Oldószerrendszer optimalizálása
A vízben oldódó SR9011 esetében a gyártó vegyes oldószerrendszert alkalmaz a DMSO és az etanolról. A DMSO, mint erős poláris oldószer, hatékonyan megszakíthatja a molekulák közötti hidrogénkötéseket, míg az etanol tovább elősegíti az oldódást az oldat polaritásának csökkentésével. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy ez a rendszer növelheti a gyógyszer oldhatóságát 96 mg/ml-re (DMSO) és 96 mg/ml-re (etanol), megfelelve a nagy koncentrációs készítmények követelményeinek.
Nanorészecskék bevonási technológia
A biohasznosulás javítása érdekében egyes gyártók bevezetik a lipid nanorészecskék (LNP) bevonási technológiát. A nagynyomású homogenizációs módszer alkalmazásával az SR9011 molekulákat egy foszfolipid kettős rétegbe kapszulázzák, hogy nanorészecskéket képezzenek, amelyek részecskemérete <100 nm. Ez a technológia kétszer növelheti a gyógyszer felszívódási sebességét a gyomor-bélrendszerben, miközben csökkenti az első átjárható hatást.
Alacsony hőmérsékleti tárolás és csomagolás
A folyadékkészítmények alacsony hőmérsékletű töltési folyamatot fogadnak el. Az oldatot nitrogénvédelem alatt barna üveg palackokba töltik meg, hogy elkerüljék a fény expozícióját és az oxidáció lebomlását. A csomagolási folyamat során a hőmérsékletet szigorúan 4 fok alatt szabályozzák, és a pontos töltést egy forgó dugattyúszivattyún (1 μl) érik el, biztosítva a dóziskonzisztenciát.
Minőség -ellenőrzési és tesztelési szabványok
Tisztaság -ellenőrzés
A tisztaságot nagyteljesítményű folyadékkromatográfiával (HPLC) teszteljük, C18 fordított fázisú oszlopmal (4,6 × 250 mm, 5 μm), mint helyhez kötött fázis, acetonitril-víz (0,1% -os hangyasavat tartalmaz), mint mobil fázis, 1,0 ml/perc áramlási sebességgel. A detektálási hullámhossz 254 nm -re van állítva. Az SR9011 retenciós ideje kb.
Szennyeződés -szabályozás
A potenciális szennyeződéseket folyékony kromatográfiás-tömeg spektrometriával (LC-MS) detektálják, például nem reagált közbenső termékek (pl. 4-klór-benzil-amin) vagy degradációs termékekkel (pl. SR9011-glükuronid). Az ICH irányelvei szerint az egyetlen szennyeződés tartalmának kevesebb vagy egyenlőnek kell lennie, vagy egyenlőnek kell lennie, és a teljes szennyeződésnek kevesebbnek kell lennie, vagy egyenlőnek kell lennie 0,5%-nak.
Stabilitási teszt
A gyorsított stabilitási teszt (40 fok /75% RH) azt mutatja, hogy a folyadékkészítmény tartalma 6 hónapon belül <2% -kal csökken, megfelelve az USP szabványoknak. A hosszú távú stabilitási teszt (-20 fok) megerősíti, hogy az érvényességi periódus 4 évre meghosszabbítható.
Alkalmazási forgatókönyvek és dózis optimalizálása
Biológiai órakutatás
Állandó sötét környezetben, 100 mg/kg intraperitoneális injekció utánSR9011 folyadékAz egerek számára a futó kerék viselkedése dózisfüggő csökkenést mutat, 56 mg/kg ED₅₀-értékkel. Ezek az adatok pontos kontroll módszert biztosítanak a biológiai órákkal (például az alvásfázis késleltetési szindróma) kapcsolódó betegségek tanulmányozására.
Neurodegeneratív betegség modell
Az APP/PS1 transzgenikus egerekben az SR9011 folyadék orális beadása (50 mg/kg/nap, 8 hétig) jelentősen csökkentheti a hippokampusz plakk területét, és csökkentheti az oldható A 42 szintet. A mechanizmus magában foglalja a BACE1 expresszió gátlását a Rev-ERB aktiválás után, ezáltal blokkolva az A generációs útvonalat.
Metabolikus betegség -beavatkozás
Az elhízott egérmodellekben az SR9011 folyékony szabályozza a Rev-ERB célgéneket (például az SREBF1, CYP7A1) a lipid-anyagcsere-rendellenességek javítása érdekében. Az adatok azt mutatják, hogy az egerek súlya a kezelési csoportban 15%-kal csökkent, és éhomi vércukorszintjük 30%-kal csökkent.
Népszerű tags: SR9011 folyékony, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztett, eladó