Ll 37 Injekció

Az LL-37 aminosavszekvenciája a következő:
LLGDFRFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES
Molekulatömege 4,5 kDa, izoelektromos pontja 9,62, fiziológiás pH-n pozitív töltést hordoz. Az LL-37 másodlagos szerkezete egy amfifil alfa-hélixet tartalmaz, amelynek az N-terminálisán hidrofób, a C-terminálison pedig hidrofil régió található. Ez a szerkezet lehetővé teszi, hogy egyidejűleg kötődjön a bakteriális sejtmembránok hidrofób lipidrétegéhez és hidrofil foszfolipid fejéhez, transzmembrán pórusokat képezve vagy megzavarva a membrán integritását, ami a sejttartalom szivárgásához és elpusztulásához vezet. Ezenkívül az LL-37 a baktériumok növekedését is gátolja azáltal, hogy elnyomja a bakteriális nukleinsav- és fehérjeszintézist, megzavarja a sejtfal szintézisét és más mechanizmusokat.

ll 37 Injekciógátló vagy baktericid hatása van a Gram-pozitív baktériumokra (például Staphylococcus aureus és Streptococcus), Gram-negatív baktériumokra (például Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa), gombákra (például Candida albicans) és vírusokra (például HIV és influenza vírus). Antibakteriális mechanizmusa magában foglalja az LL-37-et a bakteriális membrán anionos komponenseihez (például lipopoliszacharidokhoz, LPS-hez) történő kötődése pozitív töltéseken keresztül, így a lipid kettős rétegbe behelyezett alfa-spirális szerkezetet képez, ami a membrán széteséséhez vagy transzmembrán pórusok kialakulásához vezet (szőnyegmodell vagy körkörös pórus mechanizmus). Az LL-37 gátolhatja a bakteriális biofilmek kezdeti megtapadását és érését, növelve az antibiotikumok áteresztőképességét a biofilmen belüli baktériumokkal szemben.

Az LL-37 nemcsak antibakteriális molekula, hanem fontos immunszabályozó faktor is. Funkciói közé tartozik a G-fehérjéhez kapcsolt szignálok aktiválása a formil-peptid receptorhoz, mint az 1-hez (FPRL1) való kötődés révén, és indukálja a neutrofilek, monociták és T-sejtek migrációját a fertőzés helyére. Ezenkívül az LL-37 elősegítheti a kemokinek, például az IL-8 és az MCP-1 szekrécióját, pozitív visszacsatolásos amplifikációs immunválaszt képezve. Az akut fertőzési fázisban az LL-37 aktiválja a TLR7/8/9 jelátvitelt a plazmasejtekben, például a dendritikus sejtekben (pDC-k), elősegítve az IFN-szekréciót és a Th17 differenciálódását, fokozva az antibakteriális immunitást;

Az LL-37 kettős szerepet játszik a daganatképződésben és -fejlődésben, hatása a daganat típusától és mikrokörnyezetétől függ: petefészekrákban, tüdőrákban és emlőrákban az LL-37 fokozza a tumorsejtek invázióját, és az EGFR/ErbB-MAPK/ErbB2 útvonal aktiválásával elősegíti az epiteliális mezenchimális transzformációt (EMT); Eközben az LL-37 képes mezenchimális őssejteket (MSC-ket) toborozni olyan faktorok kiválasztására, mint a VEGF és az IL-6, pro angiogén és immunszuppresszív mikrokörnyezetet képezve, amely felgyorsítja a tumor progresszióját. Melanomában az LL-37 gátolja a tumor növekedését az antigénprezentáció és a T-sejt-infiltráció fokozásával;

Bőr- és lágyrészfertőzés: Az LL-37 antibakteriális és sebgyógyító hatása miatt az égési sebfertőzés és a diabéteszes lábfekély kezelésének gyógyszerjelöltje. Egy klinikai vizsgálatban az LL-37 helyileg alkalmazott készítmény jelentősen lerövidítette a sebgyógyulási időt és csökkentette az antibiotikumok használatát.
Légúti fertőzés: Az LL-37 inhalációs készítmény alkalmazható a Pseudomonas aeruginosa krónikus fertőzésének kezelésére cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél. Az LL-37 javíthatja a fertőzések eltávolítását azáltal, hogy megzavarja a biofilmeket és fokozza az antibiotikumok permeabilitását.

Pikkelysömör: Az LL-37 erősen expresszálódik a pikkelysömör okozta léziókban, és aktiválja a TLR9-et azáltal, hogy komplexeket képez saját DNS-ével, és a pDC-ket IFN- és Th17-differenciálódásra készteti. Az LL-37-et megcélzó antitestek, mint például az IMS-1 neutralizáló antitest, a II. fázisú vizsgálatokban kimutatták, hogy csökkentik a PASI pontszámokat (átlagosan 40%-os javulással).
Atópiás dermatitisz (AD): Az AD-ben szenvedő gyermekeknél csökkent a TLR2 és LL-37 expressziója, ami a bőr barrier funkciójának károsodásához és a fertőzés kockázatának növekedéséhez vezet. A D-vitamin elősegítheti az LL-37 expresszióját a TLR2 útvonalon keresztül, és a jövőben az LL-37-hez kapcsolódó gyógyszereket úgy tervezhetik, hogy segítsék az AD D-vitamin-terápiáját.
Gyulladásos bélbetegség (IBD): Az alacsony dózisú LL-37 a TLR9-ERK útvonalon keresztül gátolja a bélnyálkahártya gyulladását, míg a magas koncentráció elősegítheti a fibrózist. A helyi, elnyújtott hatóanyag-leadású készítményeket (például a vastagbélben célzott nanorészecskéket) hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából értékelik.

Ischaemiás szívbetegség: A lökéshullám-kezelés (SWT) mechanikai nyomással felszabadíthatja az LL-37-et, aktiválhatja a TLR3-at, hogy indukálja a vaszkuláris regenerációt és az ischaemiás szívizom regenerációját, és gátolja a szívizom hegképződését. Ez a felfedezés új teret nyitott az antimikrobiális peptidek alkalmazásában.
Alzheimer-kór (AD): Az LL-37 a kloridcsatorna-protein 1 (CLIC1) endogén agonistája, amely aktiválhatja a CLIC1 csatornákat, neurotoxikus hatást válthat ki a gliasejteken, és AD-hoz hasonló patológiás fenotípusokat indukálhat egerekben. A CLIC1-LL-37 interakcióba való beavatkozás az AD-kezelés új célpontjává válhat.