Kisszpeptin-10 peptid

A KP-10 a Kisspeptin család legkisebb aktív fragmense, Tyr Asn Trp Asn Ser Phe Gly Leu Arg Phe NH ₂ aminosavszekvenciájával, molekulatömege megközelítőleg 1320 Da, és egy C- terminális RF amidcsoport a receptorkötő magdomén. A KISSSR (GPR54) receptora széles körben expresszálódik a kulcsfontosságú metabolikus szervekben, mint például a központi hipotalamuszban (arcuatus nucleus nucleus periventricularis), a hasnyálmirigy béta sejtjeiben, májban, fehér zsírszövetben (WAT), barna zsírszövetben (BAT), vázizomzatban stb.

Központi eloszlás: A hypothalamus arcuatus magjában található kisspeptin neuronok (KNDY neuronok) együtt expresszálják a neuropeptid B-t (NKB) és a dinorfint, és szomszédosak az NPY/AgRP (étvágyat elősegítő) és POMC/ART (étvágycsökkentő) neuronokkal, közvetlenül részt vesznek az étvágy és az energia egyensúlyának szabályozásában.
Perifériás eloszlás: A KIS1R szabályozza az inzulin szekréciót a hasnyálmirigy béta sejtjeiben; A máj KISSSR részt vesz a glükoneogenezisben és a lipidszintézisben; A WAT/BAT KISSSR szabályozza a zsírok differenciálódását, a lipolízist és a termogenezist; A vázizom KISSSR szabályozza a glükózfelvételt és az energiafelhasználást.

A KP-10 a központi idegrendszer szabályozásán és a perifériás szervek közvetlen hatásán keresztül integrálja a metabolikus jeleket, így a „hipotalamusz hasnyálmirigy máj zsírszövetéből” metabolikus szabályozó hálózatot alkot.
Központi mechanizmus: A KP-10 kötődik a hipotalamusz KIS1R-hez, aktiválja a Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ útvonalat, szabályozza az étvágygerjesztő neuropeptidek, mint például az NPY, POMC, BDNF expresszióját, és jeleket kap a leptintől, az inzulintól és a ghrelintől, összekapcsolva az energiaállapotot a reproduktív funkcióval.

Perifériás mechanizmus:
Hasnyálmirigy: aktiválja a - sejt KIS1R-t, glükózfüggő elősegíti az inzulinszekréciót, nem befolyásolja a bazális inzulint, és elkerüli a hipoglikémiát.
Máj: szabályozza a glükoneogenezist, a glikogén szintézist és a lipid anyagcserét, gátolja a zsírszintézist és elősegíti a zsírsav oxidációt.
Zsírszövet: gátolja a WAT ​​adipogenezist és elősegíti a lipolízist; Aktiválja a BAT hőtermelést (az UCP1 és a PRDM16 felszabályozása) az energiafogyasztás növelése érdekében.
Vázizom: elősegíti a glükóz transzporter 4 (GLUT4) expresszióját, fokozza a glükóz felvételét és felhasználását, valamint javítja az inzulinérzékenységet.

A KP-10 egy fiziológiás inzulinotróp peptid, amely közvetlenül aktiválja a hasnyálmirigy béta-sejtjét, a KIS1R-t, és csak hiperglikémia alatt segíti elő az inzulin felszabadulását anélkül, hogy befolyásolná a bazális inzulinszintet. Biztonsága lényegesen jobb, mint a hagyományos szekretagóguké.
Hatás: In vitro humán/patkány hasnyálmirigy-szigetkísérletek kimutatták, hogy a 100 nM KP-10 koncentrációfüggő módon 50-80%-kal növelheti a glükóz stimulált inzulin szekréciót (GSIS); Rhesus majmokon végzett in vivo kísérletek megerősítették, hogy a KP-10 intravénás injekciója (1 nmol/kg) 40%-kal növeli az étkezés utáni inzulincsúcsot, és 25%-kal csökkenti a vércukor görbe alatti területet (AUC).

Molekuláris mechanizmus: KP-10 → KISSSR → Gq fehérje aktiváció → PLC aktiválás → IP3 generálás → endoplazmatikus retikulum Ca ² ⁺ felszabadulás → intracelluláris Ca ² ⁺ koncentráció növekedés → PKC aktiváció → inzulin granulátum exocitózis; Egyidejűleg szabályozza a sejt GLUT2 expresszióját, fokozza a glükózfelvételt és tovább erősíti a GSIS-t.
Előnyök: Glükóz-függőség, rendkívül alacsony a hipoglikémia kockázata; Nem okoz béta-sejtek kimerülését, a hosszú{0}}használat nem csökkenti az inzulinszekréciós funkciót; Szinergikus a GLP-1-gyel az inzulinotróp hatás fokozása érdekében.

A KP-10 közvetve javítja az inzulinérzékenységet, szabályozza a máj glükóz-anyagcseréjét, csökkenti az endogén glükóztermelést és csökkenti az éhomi vércukorszintet azáltal, hogy közvetlenül hat a májsejtekre KIS1R+.
Hatás: A magas zsírtartalmú diéta által kiváltott inzulinrezisztencia egereknek intraperitoneálisan KP-10-et injektáltunk (1 μg/kg/nap, 4 hét). A máj glükoneogenezis kulcsenzimeinek (PEPCK, G6Páz) expressziója 30-50%-kal csökkent, a glikogén-szintáz (GS) aktivitása 40%-kal nőtt, az éhomi vércukorszint 1,5-2,0 mmol/l-rel csökkent, a glükóztolerancia pedig jelentősen javult.

Molekuláris mechanizmus: KIS1R aktiválása májsejtekben → AMPK útvonal aktiválása → CREB/PGC-1 jelátvitel gátlása → glükoneogenezis gén transzkripciójának downregulációja; Egyidejűleg fokozza az inzulin jelátvitelt (Akt foszforiláció) → elősegíti a glikogén szintézist és gátolja a glikogén lebomlását.

A KP-10 egy új célpont a 2-es típusú cukorbetegség inzulinszenzitizálásában, mivel elősegíti a GLUT4 expresszióját és a membrán transzlokációját a vázizomzatban, fokozza a glükózfelvételt és az oxidációt, valamint csökkenti az inzulinrezisztenciát.
Hatás: A KISS1R kiütése 40%-kal csökkenti a GLUT4 expresszióját az egerek vázizomzatában és 35%-kal a glükózfelvételt, ami súlyos inzulinrezisztenciát eredményez;

A KP-10 kiegészítése (1 μg/kg/nap, 8 hét) visszafordíthatja a fenti rendellenességeket, visszaállíthatja a GLUT4 expresszióját a vad típusú szintre, és 50%-kal növelheti az inzulin által közvetített glükózfelvételt.
Klinikai jelentősége: KP-10-et (1 μg/kg/nap, 12 hét) szubkután injekcióztak 2-es típusú cukorbetegek (BMI 25-30 kg/m ²), inzulinrezisztencia indexe (HOMA-IR) 30%-kal csökkent, glikozilált hemoglobin (HbA1c) és súlygyarapodás -0.5%-kal nem csökkent.

A KP-10 gátolja a sejt apoptózisát, csökkenti a szigetek gyulladását, javítja a hasnyálmirigy mikrokeringését, védi az endogén szigetek működését és késlelteti a cukorbetegség előrehaladását; Ugyanakkor csökkentheti az oxidatív stresszt és javíthatja a cukorbetegség érrendszeri szövődményeit.
Hatás: A streptozotocin (STZ) által indukált diabetes egerekben 4 hetes KP-10 beavatkozás után a hasnyálmirigysejtek apoptózisa 50%-kal, a hasnyálmirigy-gyulladásos faktorok (TNF - , IL-6) expressziója 40%-kal csökkent, a szérum inzulin szintje pedig 30%-kal emelkedett.

Mechanizmus: KISSSR aktiválása → PI3K/Akt útvonal aktiválása → kaszpáz-3/9 apoptózis szignál gátlása; Egyidejűleg szabályozza az antioxidáns enzimek (SOD, GSH Px) expresszióját, és enyhíti a reaktív oxigénfajták (ROS) által közvetített béta-sejtek károsodását.

A KP-10 egy természetes elhízás elleni peptid, amely közvetlenül hat a WAT ​​KISSSR-re, gátolja a zsírsejtek differenciálódását és a lipidszintézist, elősegíti a zsírlebontást, csökkenti a zsírfelhalmozódást, valamint csökkenti a testsúlyt és a zsírszázalékot.
Hatás: In vitro 3T3-L1 zsírsejtekkel végzett kísérletek kimutatták, hogy a 100 nM KP-10 40%-kal gátolja a zsírsejtek differenciálódását és 50%-kal csökkenti a lipidtartalmat; A zsírban gazdag diétán lévő elhízott egereket 8 hétig KP-10-zel (1 μg/kg/nap) adták be, ami 8-12%-os súlycsökkenést, a mellékhere zsírtömegének 30%-os csökkenését, valamint a szérum trigliceridek (TG) és összkoleszterin (TC) 20-30%-os csökkenését eredményezte.

Molekuláris mechanizmus:
Zsírtermelés gátlása: KISSSR aktiválása → AMPK útvonal aktiválása → SREBP-1c/PPAR zsírszintézis transzkripciós faktor gátlása → zsírsavszintáz (FAS) és acetil-CoA karboxiláz (ACC) expressziójának csökkentése → lipidszint csökkenése.
A zsírlebontás elősegítése: A KISSSR aktiválása → A cAMP PKA útvonal aktiválása → Hormonérzékeny lipáz (HSL) és zsíros triglicerid lipáz (ATGL) foszforilációja → Fokozott lipolízis → Szabad zsírsavak (FFA) fokozott felszabadulása az energiaellátáshoz vagy a májba történő szállításhoz az oxidációhoz.

A KP-10 aktiválja a BAT KISSSR-t, szabályozza a kulcsfontosságú termogén fehérjék UCP1 és PRDM16 expresszióját, elősegíti a hidegrázás nélküli termogenezist, növeli az energiafelhasználást és csökkenti az elhízás kockázatát. Ez egy új cél a "zsírégetésben".
Hatás: A KISS1R kiütése egerekben 50%-kal csökkenti a BAT UCP1 expresszióját, 40%-kal csökkenti a termogenezist és növeli az elhízás kockázatát;

A KP-10 kiegészítése visszafordíthatja az UCP1 expressziós rendellenességeit, 60%-kal növelheti a BAT termogenikus aktivitását, 25%-kal növelheti az energiafelhasználást, és jelentősen csökkentheti a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízást.
Mechanizmus: KP-10 → KISSSR → Gq/PLC/IP3/Ca ² ⁺ útvonal → Ca ² ⁺ beáramlás → CREB/PGC-1 jel aktiválása → UCP1 és PRDM16 transzkripció felszabályozása → fokozott mitokondriális termogenezis BAT-ban.