A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. az icatibant cas 130308-48-4 egyik legtapasztaltabb gyártója és beszállítója Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű icatibant cas 130308-48-4 nagykereskedelmében, amelyet gyárunkból értékesítünk. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
Icatibant (HOE 140), általában fehér por, molekulaképlete C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. A Shire által kifejlesztett Firazyr, a HAE-specifikus gyógyszert 2011. augusztus 25-én hagyta jóvá az FDA örökletes angioödéma akut rohamainak kezelésére 18 éves és idősebb felnőtteknél. Ez egyben a harmadik gyógyszer, amelyet az FDA hagyott jóvá a HAE-támadások kezelésére. Az acetát etinib egyedi szerkezete hasonló a bradikininhez, de öt nem fehérje eredetű aminosavat tartalmaz. A bradikinin 2-es típusú (B2) receptorok erős szelektív kompetitív antagonistája, amely az akut HAE-t úgy kezeli, hogy gátolja a bradikinin helyi duzzanathoz, gyulladáshoz és fájdalomtünetekhez kapcsolódó hatását az embóliás területen. A HAE csak egy a kezelés lehetséges indikációi közül, míg egyéb lehetséges indikációk közé tartozik az asztma, a cirrhosis és az érrendszeri ödéma egyéb típusai. Tehát ez a termék magas gyógyászati értékkel és széles piaci kilátásokkal rendelkezik.
|
Testreszabott palackkupakok és dugók:
|
|
|
Kémiai képlet |
C59H89N19O13S |
|
Pontos mise |
1304 |
|
Molekulatömeg |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elemelemzés |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Az örökletes angioödéma (HAE) egy ritka, autoszomális domináns genetikai betegség, globális előfordulási aránya körülbelül 1/50000-1/100000. A központi kóros mechanizmus a C1-észteráz-inhibitor (C1-INH) hiánya vagy rendellenes működése, amely a komplementrendszer és a kontaktrendszer túlzott aktiválódásához vezet, ezáltal túlzott bradikinintermelést okoz. Erős értágítóként a bradikinin növeli a vaszkuláris permeabilitást és helyi szöveti ödémát vált ki azáltal, hogy az endothelsejtek B2-receptoraihoz kötődik. Ez a mechanizmus válik az akut HAE rohamok közvetlen kiváltójává, ésIcatibant, mint szelektív bradikinin B2 receptor antagonista, kulcsfontosságú gyógyszerré válik az akut HAE rohamok kezelésében azáltal, hogy blokkolja ezt az utat.
1.1 Genetikai minták és génmutációk
A HAE I-es és II-es típusúra oszlik, mindkettőt a SERPING1 gén mutációi okozzák. Az I-es típusú betegek C1-INH szintje a normál tartomány 30%-a alatt van, míg a II-es típusú betegeknél funkcionális rendellenességek, de a C1-INH szintje normális vagy emelkedett. A mutáció ahhoz vezet, hogy a C1 INH nem képes hatékonyan gátolni a XIIa komplement faktor és a kallikrein aktivitását, ezáltal kaszkád reakciót vált ki a kontaktrendszerben.
1.2 A klinikai fenotípusok sokfélesége
A HAE klinikai megnyilvánulásai nagyon heterogének, tipikus tünetekkel, többek között:
Bőrödéma: Nem depressziós ödéma a végtagokban, az arcban és a nemi szervek területén, amely 2-3 napig tart, és pigmentfoltot okozhat.
Toroködéma: A leginkább életet{0}}veszélyeztető tünet, körülbelül 50%-os előfordulási arányával, légzési nehézségként és rekedtségként nyilvánul meg.
Ha nem kezelik, a fulladás kockázata akár a 30%-ot is elérheti.
Hasi fájdalom: a bélnyálkahártya ödémája okozza, súlyos kólikában, hányingerben és hányásban nyilvánul meg, könnyen félrediagnosztizálható akut hasként.
Nincs csalánkiütés vagy viszketés: Ellentétben az allergiás ödémával, a HAE ödéma nem okoz bőrpírt vagy viszketést, és a diagnózis laboratóriumi vizsgálatokon alapul.
1.3 Kiváltó tényezők és rohammintázatok
A HAE rohamokat gyakran enyhe trauma (például fogászati eljárások), érzelmi stressz, fertőzések vagy hormonális ingadozások (például menstruációs időszak) váltják ki. A rohamok gyakorisága egyénenként jelentősen eltér, az évi többszöritől a heti többszöriig terjed, ami súlyosan befolyásolja a betegek életminőségét.
2.1. Az érintkezőrendszer aktiválásának molekuláris mechanizmusai
A C1-INH a kontaktrendszer fő inhibitora, amely a XIIa faktor és a kinináz aktivitásának gátlásával fenntartja az egyensúlyt a bradikinin termelése és lebomlása között. Ha a C1-INH hiányos:
A XIIa faktor aktiválása: A XII faktor spontán XIIa-vá aktiválódik negatív töltésű felületeken (például endothelsejteken), elindítva az endogén koagulációs utat.
Kináz termelés:Icatibantaktiválja a plazma pre-kallikreint, amely egy kinináz, amely nagy molekulatömegű kininogént (HK) hasít, és bradikinint termel.
Komplementrendszer bypass aktiválása: A XIIa egyidejűleg aktiválja a C1 komplementet, ami C3 és C5 konvertázok képződéséhez vezet, tovább szabadítva fel allergén C3a és C5a toxinokat, súlyosbítva a gyulladásos választ.
2.2 A bradikinin és az ödémaképződés biológiai hatásai
A bradikinin a következő hatásokat közvetíti a B2 receptorokon keresztül:
Vasodilatáció: Az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) és a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) útvonalak aktiválása a vaszkuláris simaizomzat ellazulásához vezet.
Megnövekedett vaszkuláris permeabilitás: A foszfolipáz A2 (PLA2) és a prosztaglandin szintézis aktiválásával az endothel sejt juncsok megszakadnak, ami plazmafehérje extravazációhoz vezet.
Fájdalom jelátvitel: A tranziens receptorpotenciál 1-es altípusú vanillinsav (TRPV1) csatorna aktiválása neurogén gyulladást és fájdalmat vált ki.
Állatkísérletek kimutatták, hogy a B2-receptorokkal nem rendelkező egerek az ödéma szignifikáns csökkenését mutatják az érintkezési rendszer aktiválása után, ami megerősíti, hogy a bradikinin a HAE ödéma központi közvetítője.
2.3 A gyulladásos kaszkád reakció amplifikációs hatása
A bradikinin nemcsak közvetlenül okoz vaszkuláris szivárgást, hanem a következő mechanizmusok révén felerősíti a gyulladásos válaszokat is:
A komplementrendszer aktiválása: a bradikinin indukálja a C3a és C5a receptorok endotélsejtek expresszióját, fokozva az allergiás toxinok hatását.
Gyulladásos sejtek toborzása: a neutrofil- és eozinofil-infiltráció elősegítése az E-szelektin és a vaszkuláris sejtadhéziós molekula-1 (VCAM-1) fokozásával.
Citokin felszabadulás indukálása: az endotélsejtek interleukin-6 (IL-6) és tumor nekrózis faktor alfa (TNF - ) kiválasztására serkentve, pozitív visszacsatolási hurkot képezve.
Az ateban hatásmechanizmusa: a bradikinin jelátvitel pontos blokkolása
3.1 A gyógyszer kémiai szerkezete és a receptorkötési jellemzők
Az etibante egy szintetikus dekapeptid, amely öt nem fehérje aminosavat tartalmaz (D-arginin, D-tirozin, hidroxiprolin, tioprolin, D-izoleucin). Szerkezete nagymértékben hasonlít a bradikininhez, de ellenáll a bradikinin-liáz által okozott degradációnak. Farmakodinámiás vizsgálatok kimutatták, hogy az ateban affinitása a B2-receptorokhoz hasonló a bradikininhez, de a disszociációs ráta lassabb, és a hatásosság időtartama 2-3-szorosára megnyúlik.
3.2 A kompetitív antagonizmus molekuláris alapjai
Az etibatid a következő módszerekkel blokkolja a bradikinin jelet:
Receptorkötési versengés: Versenyez a bradikininnel a B2 receptor pozitív kötőhelyéhez való kötődésért, megakadályozva a bradikinin által kiváltott konformációs változásokat a receptorban.
Jelátvitel gátlása: G-fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR) - által közvetített foszfolipáz C (PLC) és adenilát-cikláz (AC) aktiváció blokkolása, gátolja a kalcium beáramlást és a cAMP termelést.
Az internalizáció gátlása: megakadályozza a B2 receptorok internalizációját a bradikininhez való kötődés után, fenntartva a receptorok expresszióját a sejtmembrán felszínén.
3.3. A preklinikai vizsgálatok bizonyítékai
Állatmodell: A bradikinin által kiváltott patkány lábpárna ödéma modellben az atebannal végzett előkezelés 85%-kal csökkentheti az ödéma mennyiségét, ami hatékonyabb, mint a hagyományos antihisztaminok.
Ex vivo vaszkuláris kísérlet: A humán köldökvéna endothel sejtjeinek bradikininnek való kitétele az ateban megnövekedett vaszkuláris permeabilitásának és nitrogén-monoxid-termelésének teljes gátlását eredményezte.
A génkiütés validálása: A B2 receptor hiányos egerek nem mutattak választ a bradikininre, ami tovább erősíti a célspecifitást.
Jelenleg számos szintézis eljárásról számoltak beIcatibantfőként szilárd{0}}fázisú szintézis módszerrel, amely magában foglalja az aminosavak fokozatos összekapcsolását.
Laboratóriumunk szintézismódszerét az alábbiakban csak referenciaként mutatjuk be.
Adjunk hozzá 11,1 g 0,9 mmol/g szubsztitúciós fokú 2-klór-trimetil-klorid gyantát a szilárd fázisú reakcióoszlophoz, és adjunk hozzá DMF duzzadó gyantát 30 percig. Adjunk hozzá 3,50 ml LDIPEA-t 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH-hoz, aktiváljuk 5 percig, majd adjunk hozzá DMF-fel duzzadt gyantát a reakcióegyensúly eléréséhez 10 percig, majd adjunk hozzá 3,50 ml LDIPEA-t, reagáljunk szobahőmérsékleten 45 percig, és zárjuk le metanollal 20 percig. A reakcióoldat eltávolítása után a DMF-et háromszor, majd háromszor DCM-mel, majd metanollal háromszor zsugorítottuk 3 percig, 5 percig, illetve 8 percig, hogy Fmoc Arg (Pbf) CTC gyantát kapjunk. A szubsztitúció mértéke 0,5 mmol/g volt.
Mérjen le 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC gyantát, és adja hozzá egy szilárd fázisú reaktorhoz. Duzzadjon DMF-fel 0,5 órán át, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet kétszer 20%-os DBLK-val, mindegyik alkalommal 10 percig, illetve 5 percig. Mosás után csatlakoztassa az Fmoc Oic OH-t. Oldjunk fel 11,73 g Fmoc Oic OH-t, 4,9 g HOBt-t és 6,1 ml DIC-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), aktiváljuk jeges vízfürdőben 7 percig, adjuk hozzá egy szilárd fázisú reaktorhoz, és szobahőmérsékleten 1-2 órán át reagáltatjuk. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsuk el a reakcióoldatot, mossuk DMF-fel, majd távolítsuk el az Fmoc-védelmet kétszer 20%-os DBLK-val, mindegyik alkalommal 10, illetve 5 percig. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 11,91 g Fmoc D Cit OH-t, 5,00 g HOAt-ot és 11,4 g HATU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), adjunk hozzá 3,87 g DIPEA-t jeges vízfürdőben az aktiváláshoz 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd reaktorhoz 2 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH-t, 5,00 g HOAt-ot és 6,1 ml DIC-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF-et adhatunk szolubilizálószerként), aktiváljuk jeges vízfürdőben 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd fázisú reaktorhoz, és szobahőmérsékleten 1-2 órán át reagáltatjuk. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 11,79 g Fmoc Thi OH-t, 5,00 g HOBt-t és 11,37 g HBTU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), aktiváljuk 3,87 g DIPEA-val jeges vízfürdőben 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd -fázisú reaktorhoz, szobahőmérsékleten 1 órán át. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 8,91 g Fmoc Gly OH-t, 5,00 g HOBt-t és 9,63 g TBTU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), aktiválja 3,63 g TMP-vel jeges vízfürdőben 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd fázisú reaktorhoz 1-2 órán át szobahőmérsékleten. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH-t, 5,00 g HOAt-ot és 9,66 g TATU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF hozzáadásával szolubilizálószerként), adjunk hozzá 3,63 g TMP-t jeges vízfürdőhöz 7 percig aktiváláshoz, majd adjuk hozzá egy szobahőmérsékleten szilárd reakcióba. óra. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 10,11 g Fmoc Pro OH-t, 5,00 g HOAt-ot és 11,4 g HATU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), aktiválja 3,87 g DIPEA-val jeges vízfürdőben 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd anyaghoz, és 2 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH-t, 5,00 g HOAt-ot és 11,4 g HATU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), aktiválja 3,87 g DIPEA-val jeges vízfürdőben 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd -reakcióhoz 2 órán át szobahőmérsékleten. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mosás után készüljön fel a következő aminosav párosítására.
Oldjunk fel 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH-t, 5,00 g HOAt-ot és 11,4 g HATU-t DCM-ben (kis mennyiségű DMF adható hozzá a szolubilizáláshoz), adjunk hozzá 3,87 g DIPEA-t az aktiváláshoz jeges vízfürdőben 7 percig, majd adjuk hozzá egy szilárd reakcióelegyhez szobahőmérsékleten 2 órán keresztül és 1 órán át. A reakció végpontját a ninhidrin módszerrel határozzuk meg. A reakció befejeződése után távolítsa el a reakcióoldatot, mossa le DMF-fel, majd távolítsa el az Fmoc-védelmet 20%-os DBLK-val. Mossuk DMF-fel háromszor, DCM-mel háromszor, zsugorítsuk metanollal háromszor, 3 percig, 5 percig, illetve 8 percig. Vákuumszárítással etibante-acetát peptidgyantát kapunk.
Készítsen elő 200 ml krakkoló reagenst, amely 190 ml trifluor-ecetsavat, 6 ml triizopropil-szilánt és 4 ml vizet tartalmaz, és előhűtse 30 percig hűtőszekrényben. Adjunk hozzá 20,0 g Etibante-acetát peptid gyantát egy 500 ml-es gömblombikba, majd öntsünk 200 ml elkészített lizáló reagenst a gyantába, keverjük jeges fürdőben, vezetünk be nitrogéngázt, és reagáltatjuk 30 percig. A jeges fürdőt eltávolítjuk, és a reakciót szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Szűrjük le a gyantát és gyűjtsük össze a szűrletet. Mossa ki a gyantát kis mennyiségű trifluor-ecetsavval, szűrje le, és egyesítse a szűrletet. A szűrletet lassan hozzáadjuk 20 liter jég-éterhez, így fehér csapadék képződik. Centrifugálja 3000 ford./perc sebességgel, hogy összegyűjtse a csapadékot. A csapadékot jég-éterrel ötször mossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 10,3 g nyers peptidet kapunk. A tisztaságIcatibantwas detected to be>90% HPLC szerint.
Népszerű tags: icatibant cas 130308-48-4, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó