RU58841 Por CAS 154992-24-2

A fő hatásmechanizmus az, hogy kompetitív módon megköti az AR-t a szőrtüszőkben dihidrotesztoszteronnal (DHT), ezáltal blokkolva az androgén jelátvitelt. Az emberi szervezetben a tesztoszteron a 5 - reduktáz hatására az aktívabb DHT-vé alakul. A DHT és az AR közötti affinitás 2-3-szorosa a tesztoszteronénak, ami lehetővé teszi, hogy a DHT hatékonyabban kötődjön az AR-hez, és olyan reakciók sorozatát váltja ki, amelyek a szőrtüsző miniatürizálódásához vezetnek, ami az androgén alopecia kulcstényezőjévé válik.

A molekulaszerkezet egyedi, és trifluor-metil-fenil-nitril-csoportokat tartalmaz. Ez az egyedülálló szerkezet lehetővé teszi, hogy stabil komplexeket képezzen az AR ligandkötő doménjével (LBD). Kötési állandója (Ki-értéke) jóval alacsonyabb, mint a DHT-é, ami azt jelenti, hogy jelentős előnnyel rendelkezik az AR-vel való kötés versenyében. Előnyösen elfoglalhatja a receptor helyét, megakadályozza a DHT kötődését az AR-hoz, és hatékonyan blokkolja az androgén jelek átvitelét.

A prosztatarák sejtvonalon (PC3) végzett kísérletek fontos referenciaértékkel bírnak. A prosztatarák sejtek növekedése szorosan összefügg az androgén jelátvitellel. Ebben a kísérletben 100 nM RU 58841 hozzáadása teljesen gátolta a DHT által indukált AR nukleáris transzlokációt és a downstream génexpressziót (például PSA és NKX3.1). Az AR nukleáris transzlokáció kulcsfontosságú lépés az androgén jelátvitelben, és a downstream gének expressziója olyan élettani folyamatokhoz kapcsolódik, mint a sejtproliferáció és -differenciálódás. Ez a kísérleti eredmény teljes mértékben demonstrálja az RU 58841 hatékony blokkoló hatását az androgén jelátvitelre a sejtszinten.

Az emberi hajhullás elleni fejbőr modelljének meztelen egerekbe történő átültetése fontos eszköz a hajhullás kezelésére szolgáló gyógyszerek tanulmányozásában. Ebben a modellben a szőrtüsző növekedési periódus aránya a kezelt csoportban 40%-kal nőtt a kontrollcsoporthoz képest, a hajhossz pedig 35%-kal nőtt. Ez azt jelzi, hogy az RU 58841 javíthatja a szőrtüszők növekedési állapotát az általános szöveti szinten, elősegítheti a hajnövekedést, és tovább erősítheti az androgén alopecia terápiás potenciálját.

Az AR-hez való kötődés után a DHT egy sor jelátviteli útvonalat aktivál, ami a szőrtüsző őssejtek keratinocitákká történő differenciálódásához vezet, ami végső soron olyan káros következményekkel jár, mint a szőrtüsző atrófia és a növekedési periódus lerövidülése. Az AR-jelek blokkolásával pedig visszafordíthatja ezt a kedvezőtlen folyamatot, amely a következő szempontokban nyilvánul meg:

Meghosszabbított növekedési periódus: A szőrtüszők növekedési ciklusa magában foglalja a növekedési időszakot, a regressziós időszakot és a pihenési időszakot. Androgén alopeciában szenvedő betegeknél a szőrtüszők növekedési periódusa lerövidül, ami a haj fokozatos elvékonyodásához és megrövidüléséhez vezet. Elősegítheti a szőrtüszők átalakulását a nyugalmi fázisból (Telogén) a növekedési fázisba (Anagen), növelheti a növekedési fázisban lévő szőrtüszők arányát, és több időt ad a hajhagymáknak a növekedésre és fejlődésre, ezáltal javítva a hajhullást.

A rövidfarkú makákó modell bizonyos hasonlóságokat mutat az emberrel a szőrszerkezet és a növekedési ciklus tekintetében, így ideális állatmodell a hajhullás kezelésének tanulmányozásához. Ebben a modellben az 5%-os RU 58841 oldat 6 hónapos helyi alkalmazása után a haj sűrűsége 103%-kal, a haj átmérője pedig 26%-kal nőtt, és a hatás jobb volt, mint a finaszteridé (88%-os sűrűségnövekedés, 12%-os átmérőnövekedés). Ez az eredmény nemcsak az RU 58841 hatékonyságát bizonyítja a haj növekedésének elősegítésében és a haj átmérőjének növelésében, hanem bemutatja előnyeit is a hagyományos finaszterid gyógyszerrel szemben.

Majomkísérlet: A majmok fiziológiai felépítését és anyagcseréjét tekintve szoros rokonságban állnak az emberrel, és fontos állatmodellek a gyógyszerbiztonság tanulmányozásában. A majomkísérletben az 5%-os RU 58841 6 hónapos folyamatos helyi alkalmazása után csak 2 esetben mutattak ki nyomokban (10-20 ng/ml) a gyógyszert a plazmában, amely 6 hónap után teljesen kiürült. Ez az eredmény azt jelzi, hogy a majom szervezetében nagyon csekély a szisztémás felszívódás, és ez időben eltávolítható anélkül, hogy a szervezetben felhalmozódna a toxicitás.

Humán vizsgálat: A ProStrakan által végzett II. fázisú klinikai vizsgálat (120 AGA-beteg) jelentős klinikai jelentőséggel bír. Ebben a kísérletben 6 hónapos helyi alkalmazás után nem volt szignifikáns változás a szérum tesztoszteron- és DHT-szintekben, és a szexuális funkcióval összefüggő nemkívánatos események előfordulása nem különbözött a placebo-csoportétól. Ez tovább bizonyítja biztonságosságát humán alkalmazásokban, mivel terápiás hatást fejthet ki androgén alopecia esetén anélkül, hogy befolyásolná a szisztémás androgénszintet és a szexuális funkciót.