Sorafenib-tozilát, molekulaképlet C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Általában fehér vagy csaknem fehér kristályos porként jelenik meg. Vízben oldódik, metanolban és kloroformban kevéssé oldódik. Specifikus oldószerekben, például DMSO-ban, elérheti a 200 mg/ml-t, etanolban pedig a 3 mg/ml-t. Többszörös daganatellenes hatással rendelkező, vényköteles drg. Többszörös kináz inhibitorként kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Például befolyásolhatja más drogok metabolizmusát azáltal, hogy gátolja a CYP enzimrendszert. Tumorellenes hatást fejt ki azáltal, hogy gátolja a tumornövekedéssel és angiogenezissel kapcsolatos különböző kinázok aktivitását, szabályozza a tumor jelátviteli útvonalait, indukálja a tumorsejtek apoptózisát, és különböző mechanizmusokon keresztül befolyásolja a tumor mikrokörnyezetét.
|
|
|
Sorafenib-tozilát, egy orális multikináz inhibitor, főként előrehaladott vesesejtes karcinóma, hepatocelluláris karcinóma, valamint radioaktív jóddal refrakter differenciált pajzsmirigyrák és más rosszindulatú daganatok kezelésére használják. Egyedülálló hatásmechanizmusa a daganatkezelés egyik fontos gyógyszerévé teszi.
Multi kináz gátlási mechanizmus
Alapvető hatásmechanizmusa abban rejlik, hogy képes gátolni a tumornövekedéssel és angiogenezissel kapcsolatos különböző kinázok aktivitását. Ezek a kinázok döntő szerepet játszanak a tumorsejtek proliferációjában, túlélésében, migrációjában és inváziójában.
(1) A tumorsejtek proliferációjával kapcsolatos kinázok gátlása:
A szorafenib gátolhatja a RAF kináz család tagjait, köztük a CRAF-et és a BRAF-et, amelyek kulcsszerepet játszanak a MAPK jelátviteli útvonalában, és részt vesznek a tumorsejtek proliferációjának és differenciálódásának szabályozásában.
Ezenkívül a szorafenib gátolhatja az olyan kinázok aktivitását is, mint az FLT3, PDGFR - és c-KIT, amelyek abnormálisan expresszálódnak különböző hematológiai és szolid tumorokban, és szorosan kapcsolódnak a tumorsejtek növekedéséhez és túléléséhez.
(2) Az angiogenezishez kapcsolódó kinázok gátlása:
A szorafenib blokkolhatja a tumor neovaszkularizációjának kialakulását azáltal, hogy gátolja a vaszkuláris endothel növekedési faktor receptor kinázok, például a VEGFR-2 és a VEGFR-3 aktivitását. Az angiogenezis fontos folyamat a tumornövekedésben és a metasztázisban, ezért a sorafenib hatásmechanizmusa nagy jelentőséggel bír a tumor növekedésének és terjedésének gátlásában.
Gátolja a tumor angiogenezist
A tumor angiogenezis a tumor növekedésének és metasztázisának egyik kulcstényezője. Az angiogenezishez kapcsolódó kinázok, például a VEGFR aktivitásának gátlásával a tumor neovaszkularizációjának kialakulása blokkolható, ezáltal gátolva a tumor növekedését és terjedését.
(1) Az érrendszeri út blokkolása:
A szorafenib gátolhatja az olyan kinázok aktivitását, mint a VEGFR-2 és a VEGFR-3, amelyek kritikus szerepet játszanak a vaszkuláris endoteliális sejtek proliferációjában, migrációjában és inváziójában. Ezen kinázok aktivitásának gátlásával a szorafenib blokkolhatja a tumor angiogenezisének útját, aminek következtében a tumorszövet elveszti a vérellátást és fokozatosan zsugorodik.
(2) Az angiogén faktorok gátlása:
A VEGFR kináz aktivitásának közvetlen gátlásán túl a sorafenib más, az angiogenezishez kapcsolódó faktorokat is gátolhat, mint például a PDGF, TGF - stb. Ezek a faktorok fontos szabályozó szerepet játszanak az angiogenezis folyamatában, és a szorafenib tovább gátolja a tumor angiogenezist ezen faktorok aktivitásának gátlásával.
A tumor jelátviteli útvonalak szabályozása
Nemcsak a tumorsejtek proliferációját és angiogenezisét gátolhatja, hanem daganatellenes hatást is{0}} fejthet ki a tumor jelátviteli útvonalainak szabályozásával.
(1) Zavar a MAPK jelátviteli útvonalával:
A szorafenib gátolja a RAF kináz és a MEK kináz aktivitását, ezáltal blokkolja a MAPK jelátviteli útvonalat. Ez az út döntő szerepet játszik a tumorsejtek proliferációjában, túlélésében és differenciálódásában, ezért a sorafenib gátolja a tumorsejtek növekedését és túlélését azáltal, hogy megzavarja ezt az utat.
(2) Egyéb jelátviteli útvonalakat érint:
A MAPK jelátviteli útvonalon kívül a sorafenib más, a tumor növekedésével és túlélésével kapcsolatos jelátviteli utakra is hatással lehet, mint például a PI3K/Akt/mTOR útvonalra, a STAT3 útvonalra stb.
Ezek az útvonalak fontos szerepet játszanak a tumorsejtek proliferációjában, apoptózisában és inváziójában, és a sorafenib tovább gátolhatja a tumorsejtek növekedését és túlélését azáltal, hogy befolyásolja ezen útvonalak aktivitását.
A tumorsejtek apoptózisának indukálása
Tumorellenes -hatást is kifejthet a tumorsejtek apoptózisának indukálásával. Az apoptózis a programozott sejthalál egyik formája, amely fontos szerepet játszik a szervezet belső környezetének stabilitásának megőrzésében. A szorafenib az apoptózissal kapcsolatos gének expressziójának befolyásolásával és az apoptózis jelátviteli utak aktivitásának szabályozásával képes apoptózist indukálni a tumorsejtekben.
(1) Befolyásolja az apoptózissal kapcsolatos gének expresszióját:
A szorafenib képes fokozni az apoptózissal kapcsolatos gének (például Bax, Bid stb.) expresszióját, miközben csökkenti az antiapoptotikus gének (például Bcl-2, Bcl XL stb.) expresszióját. Ez a változás hajlamosabbá teszi a tumorsejteket az apoptózisra.
(2) Az apoptotikus jelátviteli útvonal szabályozása:
A szorafenib szabályozhatja az apoptotikus jelátviteli útvonalak aktivitását is, például csökkentheti az antiapoptotikus faktorok termelését az NF - κ B jelátviteli útvonal aktivitásának gátlásával.
Befolyásolja a tumor mikrokörnyezetét
(1) Az intersticiális sejtburjánzás gátlása:
A szorafenib gátolhatja a stromasejtek (például fibroblasztok, endoteliális sejtek stb.) proliferációját és aktivitását, ezáltal gyengíti a tumor mikrokörnyezetének a tumorsejtekre kifejtett elősegítő hatását.
(2) Az immun mikrokörnyezet szabályozása:
A tumor mikrokörnyezetében lévő immunsejtek fontos szerepet játszanak a daganatok növekedésében és metasztázisában. A szorafenib befolyásolhatja az immunsejtek működését és aktivitását, például fokozhatja a szervezet daganatellenes immunválaszát azáltal, hogy gátolja a Treg-sejtek proliferációját és működését.
Kölcsönhatások más anyagokkal
Oldószer kölcsönhatás
Sorafenib-tozilátjól oldódik oldószerekben, például DMSO-ban és etanolban. Ezt az oldhatóságot olyan tényezők befolyásolhatják, mint az oldószer polaritása és az intermolekuláris kölcsönhatások.
Gyógyszerkölcsönhatások
A szorafenib-toluolszulfonát, mint többszörös kináz inhibitor, kölcsönhatásba léphet más gyógyszerekkel. Például befolyásolhatja más drogok metabolizmusát azáltal, hogy gátolja a CYP enzimrendszert.
Szintézis folyamata
Ez egy multi{0}}kináz inhibitor, amelyet előrehaladott vesesejtes karcinóma és hepatocelluláris karcinóma kezelésére használnak. Szintetikus folyamata több lépésből áll. A következő egy viszonylag részletes és optimalizált szintetikus út:
2-piridin hangyasav klórozása és amidálása
Kiindulási anyagként 2-piridin hangyasavat használva, tionil-klorid hatására a karboxilcsoportot acil-kloriddá acilezzük, és ezzel egyidejűleg a para-helyzetet klórral helyettesítjük, így 4-klór-piridin-2-formil-klorid-hidrokloridot kapunk.
A kulcsintermedier 4-(4-aminofenoxi)-N-metil-piridin-2-formamid szintézise
Lúgos körülmények között (például kálium-hidroxid) a 4-klór-n-metil-piridin-2--formamid nukleofil szubsztitúciós reakción megy keresztül kálium-p-amino-fenolsóval, így 4-(4-aminofenoxi)-n-metil-formpiridin keletkezik.
Sorafenib Free Base szintézise
4-klór-3 -(trifluor-metil)-fenil-izocianát előállítása
A 3-trifluor-metil-4-klór-anilin karbonilező reagensekkel (például N,N'-karbonil-diimidazollal) 4-klór--3 -(trifluor-metil)-fenil-izocianátot képez.
Az eljárás javítása során elkerülték az instabil izocianát köztitermékeket, és ehelyett közvetlenül egyedényes módszerrel szintetizálták őket, ami javította a hozamot és a stabilitást.
Kondenzációs reakció
A 4-(4-aminofenoxi)-N-metil-piridin-2-formamid 4-klór-3 -(trifluor-metil)-fenil-izocianáttal kondenzálódik oldószerben (például diklór-metánban), és így szorafenib szabad bázist képez.
Ebben a lépésben a reakció szelektivitását és hozamát növeltük a reakciókörülmények és az oldószer kiválasztásának optimalizálásával.
Sóképződési reakció és tisztítás
Sóképződési reakció
A szorafenib szabad bázis reagál a p-toluolszulfonsavval egy oldószerben (például vízmentes etanolban), és így keletkezik.
Ebben a lépésben a reakcióhőmérséklet és a felhasznált oldószer mennyiségének szabályozásával biztosítható, hogy a sóképzési reakció teljes legyen.
Tisztítás
A terméket a sóképződés után olyan lépésekkel tisztítottuk, mint az átkristályosítás, szűrés, mosás és szárítás, hogy nagy tisztaságú{0}} legyen.
A folyamatfejlesztésben a zöld oldószerek és a környezetbarát tisztítási módszerek alkalmazása csökkentette a környezetszennyezést és a költségeket.
Folyamatoptimalizálás és jellemzők
Folyamat optimalizálás
A reakciókörülmények (például hőmérséklet, idő, oldószerválasztás stb.) optimalizálásával az egyes lépések hozama és tisztasága javult.
A zöld kémia koncepciójának bevezetésével, valamint környezetbarát oldószerek és katalizátorok alkalmazásával csökkent a káros reagensek felhasználása és a hulladékképződés.
A kulcsfontosságú köztitermékeket és céltermékeket az egy{0}}edény módszerrel szintetizáltuk, ami leegyszerűsítette a műveleti lépéseket és javította a szintézis hatékonyságát.
Technológiai jellemzők
Magas hozam: A reakciókörülmények és a tisztítási módszerek optimalizálásával az egyes lépések hozama viszonylag magas, az összhozam elérheti a 70%-ot is.
Nagy tisztaságú: A termék nagy tisztaságú és megfelel a gyógyászati felhasználás követelményeinek.
Környezetbarátság: A környezetbarát oldószerek és katalizátorok használata csökkenti a környezetszennyezést.
Iparosítás megvalósíthatósága: A folyamat útja egyszerű és áttekinthető, a művelet egyszerű, és alkalmas ipari termelésre.
Konkrét működési példák
A következő egy egyszerűsített specifikus műveleti példa:
4-klór-N-metil-piridin-2-formamid szintézise
Adjunk hozzá tionil-kloridot és 2-piridinsavat egy száraz háromnyakú lombikba, emeljük fel a hőmérsékletet, és keverjük össze a reakciót.
A tionil-klorid feleslegét desztillációval távolítsuk el, majd adjunk hozzá vákuumdesztillációhoz toluolt, hogy eltávolítsuk a maradék tionil-kloridot. Oldjuk fel az előző lépésből származó terméket tetrahidrofuránban, hűtsük le, majd cseppenként adjuk hozzá a metil-amin tetrahidrofurános oldatát. Keverjük össze és szobahőmérsékleten reagáltatjuk.
4-(4-aminofenoxi)-N-metil-piridin-2-formamid szintézise
Adjon hozzá p-aminofenolt, nátrium-hidroxidot és DMF-et egy háromnyakú lombikba, és keverje feloldódásig.
Oldjuk fel az előző lépésből származó terméket DMF-ben, cseppenként adjuk a reakcióelegyhez, és növeljük a hőmérsékletet a reakció folytatásához.
A reakciófolyadékot szobahőmérsékletre hűtjük, vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, mossuk, szárítjuk.
A szorafenib szabad bázis szintézise
Adjunk hozzá 4-(4-aminofenoxi)-n-metil-piridin-2-formamid,N,N'-karbonil-diimidazolt és vízmentes tetrahidrofuránt egy háromnyakú lombikba, és keverjük össze a reakciót. Adjunk hozzá 4-klór-3 --amino-fenoxi--n-metil-piridin-2-formamid,N,N'-karbonil-diimidazolt és keverjük a reakciót. Csökkentett nyomáson a karbonil-diimidazol feleslegét vízzel elbontjuk, diklór-metánnal extraháljuk, mossuk, szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
A Sorafenib Tosylate szintézise
Pontosan adjon hozzá szorafenib szabad bázist és elegendő mennyiségű vízmentes etanolt egy tiszta háromnyakú reakciólombikba, majd folytassa a folyamatos keverést szobahőmérsékleten, amíg az összes szilárd nyersanyag teljesen fel nem oldódik, homogén oldatot képezve.
Ezt követően vigye be a p-toluolszulfonsav-monohidrátot a fenti kevert rendszerbe, emelje meg megfelelően a rendszer hőmérsékletét, és tartsa fenn a stabil körülményeket a megfelelő visszafolyató reakció végrehajtásához.
GYIK
A szorafenib-tozilát több-célú tirozin-kináz inhibitorként működik. Hatékonyan képes blokkolni több kulcsfontosságú jelátviteli útvonalat a tumorsejteken belül, visszatartani a kóros tumorsejtek proliferációját és angiogenezist, és tovább indukálja a léziós sejtek apoptózisát, így stabil daganatellenes terápiás hatást ér el.
Klinikailag elsősorban előrehaladott májrák, vesesejtes karcinóma és egyéb rosszindulatú daganatok célzott kezelésére alkalmazzák. Széles körben alkalmazzák rokon szolid tumorok adjuváns kezelésében és progresszív betegség-beavatkozásában is, fontos helyet foglalva el a klinikai daganatos célzott terápiás sémákban.
Ezt a gyógyszeripari alapanyagot le kell zárni, és száraz, hűvös és sötét környezetben kell tárolni. Magas hőmérséklettől, nedves levegőtől és erős fénysugárzástól távol kell tartani, hogy elkerüljük a kémiai tulajdonságok megváltozását, és biztosítsuk stabil gyógyászati aktivitását és minősített gyógyszerészeti tisztaságát.
A szorafenib szabad bázissal összehasonlítva tozilátsója jobb vízoldékonysággal és nagyobb orális biológiai hozzáférhetőséggel rendelkezik. Stabilabb fizikai és kémiai tulajdonságokkal, egyszerűbb gyógyszerkészítmény-feldolgozással és jobban szabályozható in vivo abszorpciós hatékonysággal rendelkezik a klinikai gyógyszeres kezeléshez.
Népszerű tags: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó