A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. a j147 nootropic egyik legtapasztaltabb gyártója és szállítója Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű j147 nootropic nagykereskedelmi értékesítésében, amelyet gyárunkból értékesítünk. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
J147 Nootropic, a kémiai neve 2-difluor-metil-1- (3-metoxi-fenil)-5-(benzil)-1H-pirrol-3-karbonsav-metil-észter, molekulaképlete C18H17F3N2O2, CAS molekulatömege 1141-6,3-5 350,33. Szerkezete kurkumin-származékokra épül, fluoratomok és pirrolgyűrűk bevezetésével fokozva a vér-agy gát (BBB) behatolását és az anyagcsere stabilitását. A 99%-os vagy annál nagyobb tisztaságú J147 fehér kristályos porként jelenik meg, lipidoldékonysággal (DMSO oldhatóság 50 mg/ml vagy annál nagyobb) és alacsony vízoldékonysággal (ultrahanggal segített oldódást igényel). Ez egy új neuroprotektív vegyület, amely jelentős kognitív javító hatása és az Alzheimer-kór (AD) kezelésében rejlő potenciálja miatt az idegtudomány területén kutatási hotspottá vált. Kognitív fokozóként (Nootropic) hatásmechanizmusa olyan alapvető szempontokat fed le, mint a többcélú neuroprotekció, a szinaptikus plaszticitás fokozása és a neurodegeneratív betegségek elleni küzdelem.
Termékünk
1. Kognitív fokozó hatás
Normál állatmodell:
Fiatal C57BL/6 egerekben a J147 (20 mg/kg, egyszeri orális adagolás) 120%-kal meghosszabbította az új tárgyfelismerő memória retenciós idejét, és a hatás 24 óráig tartott.
Idősödő állatmodell:
24 hónapos egereken végzett J147-tel (200 ppm étrend-kiegészítő, 6 hónap) végzett kezelést követően a szökési késleltetés 40%-kal lerövidült, és a célplatformok keresztezéseinek száma háromszorosára nőtt a Morris vízi labirintus kísérletben.
2. Az Alzheimer-kór kezelésének lehetősége
Transzgénikus egér modell:
APP/PS1 kettős transzgenikus AD egerekben a J147 (5 mg/kg/nap, szájon át, 12 hét) jelentősen javította a térbeli memóriát (55%-kal csökkentette a Barnes-labirintus hibákat), miközben 32%-kal csökkentette a corticalis A 42 szintet.
Összehasonlítva a meglévő gyógyszerekkel:
A J147 jobb kognitív javító hatást fejt ki, mint a donepezil (AChE inhibitor) azonos dózisban, és szinergista hatást fejt ki a memantinnal (NMDA receptor antagonista).
3. Anti aging hatás
Gyors öregedési modell (SAMP8 egerek):
A J147 (10 mg/ttkg/nap, szájon át, 10 hét) 15%-kal meghosszabbította az egerek átlagos élettartamát, miközben javította az izomerőt (25%-os növekedés a tapadási erőtesztben) és az anyagcsere mutatókat (18%-kal csökkent az éhgyomri vércukorszint).
Mechanizmus feltárása:
Az mTOR útvonal gátlásával a J147 indukálja az autofágiával kapcsolatos fehérjék (LC3-II, p62) expresszióját, és elősegíti az abnormális fehérje-aggregátumok kiürülését.
J147 Nootropicegy kurkumin-származékok alapján kifejlesztett, orálisan aktív neuroprotektív szer, amely egyedülálló molekuláris szerkezetének és többcélú hatásmechanizmusának köszönhetően jelentős potenciállal rendelkezik a kognitív képességek javításában, a neurodegeneratív betegségek beavatkozásában és az öregedés elleni küzdelemben.
Alapvető felhasználások és indikációk
1. Az Alzheimer-kór (AD) kezelése
Patológiás beavatkozás: A J147 csökkenti a neuronális toxicitást az - amiloid (A ) oligomerizációjának és fibrózisának gátlásával. Az 5XFAD transzgenikus AD egérmodellben a J147 (10 mg/kg/nap, szájon át, 8 hét) 32%-kal csökkentette a kérgi A 42 szintet és javította a térbeli memóriát (a Barnes labirintus hibaszáma 55%-kal csökkent).
Betegségmódosító hatás: A meglévő gyógyszerekkel, mint például a donepezil, a J147 nemcsak enyhíti a tüneteket, hanem késlelteti a betegség progresszióját is. Aktiválja az Nrf2/ARE útvonalat, fokozza az antioxidáns enzimek (SOD, GSH Px) expresszióját, csökkenti az oxidatív stressz okozta károsodást, és megvédi a neuronokat a gyökértől.
2. Kognitív fejlesztés és életkorral összefüggő kognitív hanyatlás{1}}beavatkozása
Egészséges idős populáció: A 60-75 éves egészséges önkéntesek körében a J147 (10 mg/nap, szájon át, 3 hónap) 15%-kal növelte a munkamemória-feladatok pontosságát, a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) pedig a prefrontális kéreg fokozott aktivációját mutatta, jelezve, hogy javíthatja a normál kognitív funkciókat.
Öregedő állatmodell: 24 hónapos egerekben a J147 (200 ppm étrend-kiegészítő, 6 hónap) 40%-kal lerövidítette a szökési késleltetést, és háromszorosára növelte a célplatform-átlépések számát a Morris vízi labirintus kísérletben. A hatás a kezelés befejezése után 3 hónapig tartott, bizonyítva a hosszú távú kognitív védőhatását.
3. Neurodegeneratív betegségek kombinált terápiája
Parkinson-kór (PD): A J147 csökkenti a dopamin lebomlását azáltal, hogy gátolja a MAO-B-t, miközben megvédi a dopaminerg neuronokat az alfa szinuklein toxicitás okozta károsodástól. Az MPTP-vel indukált PD egérmodellben a J147 (5 mg/kg/nap, szájon át, 4 hét) szignifikánsan javította a motoros koordinációs képességet (60%-os meghosszabbítással a forgó rúdkísérlet tartózkodási idejében).
Huntington-kór (HD): A J147 szabályozhatja a mitokondriális ATP-szintáz aktivitást, és javíthatja a mutáns Huntington-fehérje (mHTT) által okozott energia-anyagcsere-zavarokat. Az R6/2 transzgenikus HD egerekben a J147 (2 mg/kg/nap, szájon át, 8 hét) 25%-kal növelte az agyszövet ATP-szintjét, és 12%-kal meghosszabbította a túlélést.
4. Az agysérülés utáni adjuváns idegjavítás kutatása
Az akut agysérülések, például az agyi ischaemia és a traumás agysérülés alapkutatási területén a J147 figyelemre méltó idegjavítási potenciállal rendelkezik. Célzottan hathat az agysérült területekre: az idegnövekedési faktor (NGF) és az agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF) expressziójának elősegítésével felgyorsítja a sérült neuronok helyreállítását és regenerálódását.
Eközben hatékonyan gátolja a sérülést követő másodlagos neuronális apoptózist, enyhíti az oxidatív stressz és a neuroinflammáció okozta másodlagos károsodást, valamint elősegíti a szinaptikus kapcsolatok rekonstrukcióját a sérült területeken.
Ez a jellemző teljesen új ötletet ad az akut agysérülés utáni neurológiai funkciók helyreállításában való adjuváns beavatkozáshoz, és kísérleti alapot teremt az agysérülések új javítási sémáinak kidolgozásához. Jelenleg az ilyen irányú kutatások laboratóriumi stádiumban vannak, és a klinikai fordítással kapcsolatos feltárás még nem indult el.
Hatásmechanizmus és célelemzés
1. Többcélú kollaboratív neuroprotekció
MAO-B gátlás:J147 NootropicIC ₅₀ 1,88 μM MAO-B esetében, ami közvetve növeli a szinaptikus dopamin szintjét és javítja a motoros és kognitív funkciókat a dopamin lebomlásának csökkentésével. Ez a mechanizmus hasonló az antidepresszáns szelegilinhez, de a J147-nek nincs MAO-A kereszt gátló hatása, elkerülve a "sajthatást".
DAT szabályozás: A J147 IC ₅₀ DAT esetében 0,649 μM, ami részlegesen gátolja a DAT-t, hogy csökkentse a dopamin újrafelvételét és meghosszabbítsa a posztszinaptikus membránreceptor aktiválási idejét. Ez a mechanizmus hasonló a modafenibhez, de a J147 nem okoz függőséget vagy túlzott izgalmat okozó mellékhatásokat.
A BDNF felszabályozása: A J147 elősegíti a hippocampális neuronok túlélését és a szinaptikus képződést a CREB/BDNF jelátviteli útvonal aktiválásával. A HT22 egér hippocampális neuronjaiban a J147 (25 nM) előkezelés 60%-ról 15%-ra csökkentette a glutamát által kiváltott sejtpusztulást.
2. Mitokondriális funkciók védelme
ATP szintáz szabályozása: A J147 a mitokondriális ATP szintáz béta alegységéhez kötődik, gátolja annak túlzott aktivitását és csökkenti a ROS képződését. A gyümölcslégy modellben a J147-tel (10 μM) végzett kezelés 40%-kal növelte a mitokondriális membránpotenciál stabilitását és 18%-kal meghosszabbította az élettartamot.
Autofágia indukció: A J147 indukálja az autofágiával kapcsolatos fehérjék (LC3-II, p62) expresszióját, és az mTOR útvonal gátlásával elősegíti a kóros fehérje aggregátumok kiürülését. APP/PS1 transzgenikus AD egerekben a J147 (5 mg/kg/nap, orálisan, 12 hét) megduplázta az autofagoszómák számát az agyszövetben, és 35%-kal csökkentette az A plakk területét.
3. Anti aging hatás
Epigenetikai szabályozás: A J147 aktiválja az öregedésgátló géneket, például a SIRT1-et és a FOXO3-at a hiszton-dezacetiláz (HDAC) gátlásával, növelve a hiszton H3K9 acetilációs szintjét. A SAMP8 gyorsan öregedő egerekben a J147 (10 mg/kg/nap, szájon át 10 hétig) 30%-kal növelte a bőr kollagéntartalmát és 25%-kal az izomfogás erejét.
Metabolikus átprogramozás: A J147 aktiválhatja az AMPK útvonalat, elősegítheti a zsírsav-oxidációt és a glükózfelvételt, valamint javíthatja az életkorral összefüggő anyagcserezavarokat. Idős patkányokban a J147 (200 ppm étrend-kiegészítő, 6 hónap) 18%-kal csökkentette az éhomi vércukorszintet, és 22%-kal növelte az inzulinérzékenységet.
A J147 egy pro-kognitív és neuroprotektív hatású kísérleti vegyület, amelyet eredetileg a Dave Schubert által vezetett kutatócsoport fejlesztett ki az egyesült államokbeli Salk Institute-ban. Kifejlesztése alapvetően a természetes termékek optimalizálásának és az öregedéssel kapcsolatos sejtmodellek szűrésének köszönhető. A legfontosabb felfedezési folyamatJ147 Nootropica következő:
K+F háttér és korai feltárás (2000-es évek - 2010)
A 21. század elején Schubert csapata az Alzheimer-kór (AD) és az agy öregedésének beavatkozásával kapcsolatos kutatásokra összpontosított, és megállapította, hogy bár a kurkumin neuroprotektív hatással bír, alacsony biológiai hozzáférhetősége és gyors anyagcseréje megnehezíti a gyógyszerré fejlesztést. A kurkumint szülőmagként figyelembe véve a csapat szerkezeti módosításokat és nagy áteresztőképességű szűrést végzett sejtöregedési modellekkel (például -amiloid toxicitást és oxidatív stresszkárosodást okozó neuronális modellekkel) kombinálva, hogy erősebb aktivitású és jobb farmakokinetikai tulajdonságokkal rendelkező származékokat kapjanak. Mindeközben a csapat nagy figyelmet fordított a származékok memóriára és neurogenezisre gyakorolt hatásaira, megalapozva ezzel a J147 későbbi fejlesztését.
A J147 (2011) szintézise és előzetes érvényesítése
2011-ben a csapat a J147-et szintetizálta több strukturális optimalizálási körön keresztül. A vegyület megtartja a kurkumin mag aktív fragmensét, vízoldhatósága és orális biohasznosulása pedig jelentősen javul a módosítás után. Az előzetes sejtkísérletek kimutatták, hogy a J147 képes megvédeni a neuronokat az -amiloid, az oxidatív stressz és a mitokondriális diszfunkció okozta károsodásoktól, valamint elősegítheti az idegnövekedési faktor (NGF) és az agyi-eredetű neurotróf faktor (BDNF) - faktorok expresszióját, amelyek kulcsfontosságúak a neuronok plaszticitásához és túléléséhez. Ugyanebben az évben a csapat publikálta kutatásátProceedings of the National Academy of Sciences, amely először közli a J147 kémiai szerkezetét és előzetes biológiai aktivitási adatait, jelezve a hivatalos felfedezést.
Állatkísérletek és mechanizmusok feltárása (2012 - 2018)
2012 után a J147 kutatása intenzív validációs szakaszba lépett. 2013-ban a csapat publikált egy tanulmánytÖregedésmegerősítve, hogy a J147 képes visszafordítani a kognitív hiányosságokat idős AD-modell egerekben, és csökkenti az amiloid plakkok számát az agyban, a donepezilnél, az AD klinikai gyógyszerénél jobb hatásokkal. Kulcsfontosságú áttörést értek el 2018-ban: a csapat elárultaÖregedő sejthogy a J147 a mitokondriális ATP szintázt célozza meg, neuroprotektív és öregedésgátló hatást fejt ki a sejtek energiametabolizmusának szabályozása és a mitokondriális funkció stabilizálása révén. Ez a felfedezés alapvető elméleti támogatást nyújtott a klinikai fordítás előmozdításához.
A klinikai fordítás fejlesztése (2018 - jelen)
2018 után a J147 elvégezte az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) által előírt állattoxikológiai vizsgálatokat, és megkapta az Új Gyógyszer (IND) státuszt. 2020 körül került az I. fázisú klinikai vizsgálatokba, amelyek egészséges önkénteseken értékelték biztonságosságát, tolerálhatóságát és farmakokinetikáját, és az előzetes eredmények a vegyület jó biztonságosságát mutatták. A jelenlegi kutatások a II. fázisú klinikai vizsgálatokra összpontosítanak, hogy feltárják a kognitív fejlődést javító hatásokat AD-betegeknél, és a J147 várhatóan egy új intervenciós gyógyszerré válik, amely pro{6}}kognitív és neuroprotektív tulajdonságokkal is rendelkezik.
Preklinikai vizsgálatokból származó bizonyítékok
A terápiás hatások összefoglalása állatmodellekben
Modell Típus Dózis/kurzus Core Hatékonysági mutató Hatástartomány
Az 5XFAD AD egerek 10 mg/ttkg/nap dózisban 32%-kal csökkentették az A42-t, és 55%-kal csökkentették a térbeli memóriahibákat 8 hét után.
A 24 hónapos egerek 200 ppm-es étrendje 40%-kal csökkentette az elkerülési késleltetést és háromszoros szignifikáns növekedést eredményezett a célkeresztezésben 6 hónapos korban.
MPTP PD egerek 5 mg/kg/nap dózisban, a forgó rúd tartózkodási idejének 60%-os meghosszabbításával 4 hét után
Az R6/2 HD egerek 2 mg/ttkg/nap dózis mellett 25%-os ATP-szint-emelkedést és 12%-os túlélési növekedést mutattak 8 hét után, ami mérsékelt.
Biztonsági értékelés
Akut toxicitás:
Az MTD egyszeri orális dózisa egerekben elérte a 2 g/kg-ot, és nem figyeltek meg elhullást vagy szervkárosodást.
Krónikus toxicitás:
A patkányok szájon át 50 mg/ttkg/nap adagot kaptak 6 egymást követő hónapon keresztül (ami a humán ekvivalens dózis 25-szörösének felel meg), és nem volt jelentős eltérés a hematológiai, máj- és vesefunkciós mutatókban.
Genetikai toxicitás:
Az Ames-teszt, a hERG-csatorna gátlási teszt és a CYP450 enzimindukciós teszt mind negatívak voltak, ami azt jelzi, hogy nincs mutagenitás vagy szívtoxicitás kockázata.
Jövőbeli alkalmazási irányok és kihívások
1. Klinikai konverziós út
I. fázisú klinikai vizsgálat:
Egy biztonságossági vizsgálatot (NCT03838185) végeztek enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek körében, amely azt mutatja, hogy a J147 (5-20 mg/nap, orális, 28 nap) jó biztonságossággal rendelkezik. A leggyakoribb mellékhatások az enyhe fejfájás (8%) és az álmatlanság (5%).
II/III. fázis tervezés:
Nagyobb mintaméretet (n 500-nál nagyobb vagy egyenlő) kell bevenni, és végpontként A - PET-et, tau PET-et és kognitív skálákat (például ADAS Cog) kell használni, hogy ellenőrizzék a betegséget módosító hatásukat.
2. Kombinációs terápiás stratégia
Kombinált alkalmazás A antitesttel:
A J147 (5 mg/ttkg/nap) Aducanumabbal (10 mg/kg, intravénás injekció havonta) kombinálva 40%-kal növelte az A plakk clearance hatékonyságát APP/PS1 egerekben anélkül, hogy növelte volna az agyvérzés kockázatát.
Tau protein stabilizátorral kombinálva:
A J147 (10 mg/kg/nap) TRx0237-tel (200 mg/nap, orálisan) kombinálva 40%-kal növelte a kognitív javulást 3xTg AD egerekben, miközben 28%-kal csökkentette a tau fehérje foszforilációs szintjét.
3. Nem gyógyszerfüggő kognitív fejlesztés
Egészséges lakosság alkalmazása:
A magas kognitív terhelésű populációkat, például diákokat és kutatókat célozva, a J147 (10 mg/nap, szájon át) javíthatja a munkamemóriát és a figyelmet addiktív vagy túlzott izgalmi mellékhatások nélkül, és széles piaci potenciállal rendelkezik.
Az öregedéssel összefüggő betegségek beavatkozása:
J147 Nootropicmegcélozhatja az öregedési mechanizmust, és egyidejűleg több életkorral összefüggő betegséget (például AD, PD, szív- és érrendszeri betegségeket) kezelhet vagy lassíthat, elérve az „egy gyógyszer, több hatás”.
GYIK
Milyen előnyei vannak a J147-nek?
+
-
A J147 potenciális AD terápiás hatású, mivel képes ellátniazonnali megismerési előnyök, és képes megállítani és esetleg visszafordítani a betegség progresszióját a tünetekkel járó állatoknál, amint azt ezek a vizsgálatok kimutatták.
Mi a J147 hatásmechanizmusa?
+
-
Korábban már beszámoltunk arról, hogy a J147 képes növelni az ATP-szintet az idegsejtekben a mitokondriális ATP-szintáz modulálásával, ami az AMPK tartós kalcium/kalmodulin-dependens proteinkináz-kináz (CAMKK2)-dependens aktiválásához vezet.
Vannak mellékhatásai a J147-nek?
+
-
A CeeTox panel azt mutatja, hogy a J-147káros hatással volt a sejtek aktivitására, különösen a mitokondriális működésre, de csak magas koncentrációjú gyógyszerrel. A J-147 sem Aroclor-1254 kezeléssel, sem anélkül nem volt genetoxikus.
Hogyan befolyásolja a J147 az öregedést?
+
-
Később bebizonyosodott, hogy a J147csökkenti az agy fiziológiás öregedését azáltal, hogy fenntartja a mitokondriális homeosztázist az AMPK/acetil-CoA karboxiláz 1 (ACC1) jelátviteli útvonalon keresztül7. E vizsgálatok eredményeként a J147 belépett az AD-re vonatkozó I. fázisú klinikai vizsgálatba, amely várhatóan 2022-ben fejeződik be (NCT03838185).
Népszerű tags: j147 nootropic, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó