A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. az egyik legtapasztaltabb enklomifen-citrát por gyártó és szállító Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű enclomifen-citrát port, amelyet itt gyárunkból értékesítünk. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
Enclomiphene citrát por, más néven klomifén-citrát, egy szerves vegyület, CAS 7599-79-3, A kémiai képlet C32H36ClNO8. Fehér vagy törtfehér szilárd por keserű ízzel. A termikus stabilitási vizsgálat során kimutatták, hogy vízmentes kristályos formájának bomlási kezdeti hőmérséklete 218 ± 3 °C (differenciális pásztázó kalorimetriával meghatározva), és hőmérséklet-szabályozás mellett kell feldolgozni. Enyhén oldódik etanolban, kloroformban, triklór-metánban és vízben, éterben nem oldódik. Foszfát pufferoldatban (pH 7,4) az oldhatóság csak 0,12 mg/ml, míg 0,1 N sósavban (pH 1,2) az oldhatóság 52,3 mg/ml-re nő, ami az oldhatóság jelentős pH-függését jelzi. Főleg anti-ösztrogén gyógyszerként használják, nőgyógyászati betegségek, például funkcionális méhvérzés, policisztás petefészek szindróma, menstruációs rendellenességek és gyógyszer okozta amenorrhoea kezelésére használják.
Termékünk
Enclomifen-citrát COA
Enclomiphene citrát poregy szelektív ösztrogénreceptor modulátor (SERM), amelynek hatóanyaga a klomifén E-izomerje (transz szerkezete). Tiszta ösztrogén antagonista hatása van, és széles körben alkalmazzák a férfi hipogonadizmus kezelésében. Szintézisénél figyelembe kell venni a sztereó szelektivitást, a tisztaság szabályozását és az ipari megvalósíthatóságot. Az alábbiakban részletes elemzést adunk három dimenzióból: klasszikus több-lépéses szintézis módszer, egyetlen oldószeres optimalizálási eljárás és kristálymorfológiai szabályozási technológia.
Klasszikus több-lépéses szintézis módszer: Horner Wadsworth Emmons reakción alapuló sztereoszelektív útvonal
1. Reakciómechanizmus és köztes rendszer előkészítése
A klasszikus szintetikus út 4-hidroxi-acetofenonnal és N - (2-klór-etil)-dietil-aminnal kezdődik, és két kulcsreakción keresztül hozza létre a célmolekulát:
1. lépés: Fenol-éter intermedierek szintézise
4-A hidroxi-acetofenon nukleofil szubsztitúciós reakción megy keresztül N - (2-klór-etil)-dietil-aminnal lúgos körülmények között (például K2CO3/DMF), így 4-(2-dietilaminoetoxi)-acetofenon keletkezik. A reakciót 60-80 fokos hőmérsékleten kell szabályozni, hogy elkerüljük a melléktermékek képződését, körülbelül 85%-os kitermeléssel.
2. lépés: Horner Wadsworth Emmons (HWE) reakciója
A fenol-éter köztitermékeket és a dimetil-klorid (benzil)-foszfonátot tetrahidrofuránban NaH-on keresztül deprotonálják, így foszforil-karbanionokat hoznak létre, amelyek azután sztereoszelektív addíción mennek keresztül aldehidcsoportokkal, hogy E-olefin-struktúrákat alakítsanak ki. A reakciót alacsony, -78 fokos hőmérsékleten kell végrehajtani, hogy megakadályozzuk a Z-izomer képződését, és az E-izomer végső aránya elérheti a 95%-ot. Az utókezelést oszlopkromatográfiával választjuk el, a teljes kitermelés körülbelül 60-65%.
2. Folyamatoptimalizálás és szennyeződés-ellenőrzés
Oldószer kiválasztása:
A THF, mint poláris, nem proton oldószer, hatékonyan oldja a reagenseket és stabilizálja a szénnegatív ion köztitermékeket. Alternatív oldószerek, mint például a dioxán, 30%-kal csökkenthetik a reakciósebességet.
Sztereoszkópos vezérlő mechanizmus:
A foszforil-reagens térfogathatása elősegíti, hogy a szénanion megtámadja az aldehidcsoportot transz-konformációban, és az E-izomer szerkezetét a kettős kötés kapcsolási állandójának (J=15-16 Hz) figyelése igazolja 1H-NMR-en keresztül.
Szennyeződés forrása:
A Z-izomer (zuklomifén) a fő szennyeződés, amelynek tartalmát ellenőrizni kell<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Termékeink
Egy oldószeres optimalizálási eljárás: hatékony szintézis diklór-metán rendszerben
1. Technológiai innovációs pontok
A bonyolult oldószerrendszerre és a klasszikus út{0}}unalmas utófeldolgozási problémáira válaszul az egyetlen oldószeres módszer diklór-metánt (DCM) használ reakcióközegként az „egyedényes” szintézis eléréséhez:
Reakció körülményei:
Keverjük össze a 4-hidroxi-acetofenont, a foszforil-reagenst és a NaH-t DCM-ben, reagáltatjuk -40 °C-on 12 órán keresztül, in situ szénnegatív ionokat állítunk elő, és közvetlenül hozzáadjuk őket, kiküszöbölve a közbenső elválasztási lépést.
Termésjavítás:
Az egyetlen oldószeres módszerrel a teljes kitermelés 70-75%-ra nő, ami 10-15 százalékponttal magasabb, mint a klasszikus módszer, miközben 40%-kal csökkenti az oldószer felhasználást.
Tisztaság ellenőrzése:
A reakcióhőmérséklet szabályozásával (-40 fok vs -78 fok a klasszikus módszer szerint) a Z-izomer tartalom stabilizálható<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Ipari alkalmazkodóképesség
Felszerelési követelmények:
A DCM-rendszerhez robbanásbiztos-reaktor szükséges, és alacsony hőmérsékletű,{1}}cirkulációs hűtőrendszerrel van felszerelve. A kezdeti beruházás 15%-kal magasabb, mint a klasszikus útvonalé, de a hosszú távú üzemeltetési költség 20%-kal csökken.
Környezeti előnyök:
A DCM visszanyerési aránya elérheti a 90%-ot, jelentősen csökkentve a hulladékfolyadék kibocsátását a THF rendszerhez képest (75%-os visszanyerési arány), összhangban a zöld kémia elveivel.
Eset ellenőrzése:
Egy gyógyszergyártó cég egyetlen oldószeres módszert alkalmazott az enklomifén-citrát előállításához, egyetlen tétel hozama 50 kg-ról 80 kg-ra nőtt, és a HPLC tisztaság stabilan 99,5% felett maradt.
Kristálymorfológiai szabályozási technológia: tű alakú kristályok és folyamatstabilitás
1. A kristálymorfológia hatása a készítményekre
Az Enclomiphene citrátnak különféle kristályformái vannak, amelyek közül a Tű alakú kristály jobb folyékonysággal és összenyomhatósággal rendelkezik, alkalmas kapszulák töltésére:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 fok), amelyhez további áramlási segédanyagok hozzáadása szükséges.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 érhető el, és a nyugalmi szög 35 fok alá csökkenthető, közvetlenül megfelelve a kapszulatöltés követelményeinek.
2. A folyamatirányítás kulcspontjai
Oldószer-szűrés: Az etil-acetát/víz rendszer hajlamosabb a tű alakú kristályok kialakulására, mint az aceton/víz rendszer, és a kristályosodási idő 50%-kal csökken (24 óráról 12 órára).
Hőmérséklet gradiens szabályozás: Programozott hűtési módszer alkalmazása (25 fokról 5 fokra), hogy elkerülje a kristálytorzulást okozó helyi túlhűtést.
Stabilitás ellenőrzése: Differenciális pásztázó kalorimetriával (DSC) igazoltuk, hogy a tű alakú kristályok I. típusú amorf típusúak, és a gyorsított stabilitási tesztben (40 fok /75% RH) 6 hónapon belül nem történt kristálytranszformáció.
Minőségellenőrzés és szabványok
1. Kritikus minőségi tulajdonság (CQA)
Tisztaság:
A HPLC kimutatás azt mutatja, hogy az enklomifén-tartalom nagyobb vagy egyenlő, mint 99%, a Z-izomer pedig legfeljebb 1%.
Kristály forma:
A röntgendiffrakció (XRD) megerősíti, hogy az I. típusban nincs kristályforma.
Oldószer maradék:
Diklór-metán maradék GC kimutatása Legfeljebb 600 ppm (ICH Q3C szabvány).
2. Elemzési módszerek
HPLC körülmények:
C18 oszlop (4,6 × 150 mm, 5 μm), acetonitril/víz (60:40) mozgófázis, detektálási hullámhossz 254 nm.
XRD paraméterek:
Cu K sugárzás, pásztázási tartomány 5 fok -40 fok (2 θ), lépésméret 0,02 fok .
Enclomiphene citrát por, mint szelektív ösztrogén receptor modulátor (SERM), kémiai reakciókészséget mutat elsősorban a fényérzékenység, a redox tulajdonságok, a hőbomlási viselkedés és a pH-függő oldhatóság tekintetében.
A molekulában lévő trisztirol egység (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) konjugált π - elektronrendszerrel rendelkezik, és ultraibolya fény (250{11}}m) besugárzás hatására fotoizomerizálódik. Kísérletek kimutatták, hogy E-izomerje 365 nm-es fény alatt részben Z-izomerré (zuklomifén) tud átalakulni, ami az aktivitás csökkenéséhez vezet. Ez a fotokémiai reakció szigorú fényvédelmet igényel. Az ipari termelésben borostyánsárga üvegpalackokat kell használni a csomagoláshoz, és sötét környezetben, 4 fokos hőmérsékleten kell tárolni, hogy megakadályozzák a fotodegradációs termékek (például fenolszármazékok) képződését.
A molekulában lévő tercier amin szerkezet (- N (CH2CH3) 2) redox aktivitással ruházza fel. Erős oxidálószerek, például hidrogén-peroxid és kálium-permanganát jelenlétében a tercier aminok nitrogén-oxidokká oxidálódhatnak (R3N → O), amit elektrontranszfer kíséretében szabad gyökös intermedierek keletkeznek. Például egy pH 7,4-es foszfát pufferoldatban 15%-os nitrogén-oxid-hozam érhető el 30 percen belül, ha 0,1 mM-t 10 mM H2O2-val reagáltatunk. Ez az oxidációs reakció a gyógyszer inaktiválásához vezethet, és antioxidánsokat (például C-vitamint) kell hozzáadni a készítményhez a stabilizálás érdekében.
Differenciális pásztázó kalorimetriás (DSC) méréssel az enklomifen-citrát vízmentes kristályos formája 218 ± 3 fokon bomlásnak indul, és olyan mérgező gázokat szabadít fel, mint a CO, CO2 és NO. A bomlási folyamat két szakaszra oszlik:
Elsőrendű bomlás (218-250 fok): A citrát részleges dekarboxilezése közbenső enklomifén szabad gyököket eredményez.
Secondary decomposition (>250 fok): A sztirol váza megtörik, kis molekula-fragmenseket képezve, például fenolt és klórbenzolt.
Az ipari szárításhoz legalább 80 fokos hőmérséklet-szabályozás szükséges a hőbomlás elkerülése érdekében. A gyorsított stabilitási teszt (40 fok /75% relatív páratartalom) a tisztaság csökkenést mutatta<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Az oldhatóság jelentősen változik a pH-val:
Savas körülmények (pH 1,2, 0,1 N HCl): az oldhatóság eléri az 52,3 mg/ml-t, a citrát ionok (C6H 5 O ₇³ ⁻) protonálódása miatt H3C6H ₅ O ₇ képződik, gyengítve az ionos klomifén kötést.
Semleges körülmények (pH 7,4, foszfát pufferoldat): Az oldhatóság csak 0,12 mg/ml, mivel a citrát ionok deprotonálása fokozza az ionkölcsönhatásokat.
Ez a pH-függőség gyors felszabaduláshoz vezet a gyomorsav környezetben, 80%-os biohasznosulás mellett, miközben a bélből történő felszívódás korlátozott. A felszívódási hely optimalizálása érdekében a készítményben bélben oldódó bevonat technológiát kell alkalmazni.
E{0}}izomerje sztérikus gátlási hatása révén fenntartja a konformációs stabilitást. A trisztirol egységben a klóratom (Cl) van der Waals erőket alkot a szomszédos benzolgyűrűvel, gátolva a Z- izomerizációt. A röntgenkrisztallográfia azt mutatja, hogy az E-izomer diéderszöge (C-C=C-C) 165 fok, ami közel áll a sík konfigurációhoz, míg a Z-izomer 35 fokos. Ez a háromdimenziós merevség kevésbé hajlamossá teszi a vér izomerizációjára, felezési ideje akár 10 óra is lehet.
A karbonsavcsoportok (- COOH) és a tercier aminok az Enclomiphene-citrát molekulában kelátokat képezhetnek kétértékű fémionokkal (például Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). Szimulált testnedvekben (amelyek 1,5 mM Ca ² ⁺-t tartalmaznak) oldhatósága 40%-kal csökken, ami befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását. Kerülje a kalciumot/magnéziumot tartalmazó töltőanyagok használatát a készítményben, és váltson semleges segédanyagokra, például mikrokristályos cellulózra.
Fénystabilizálás: 0,1%-os titán-dioxid (TiO2) hozzáadása UV-elnyelőként a fotodegradáció felezési idejét 2 óráról 24 órára meghosszabbítja.
Oxidáció elleni védelem: Adjon hozzá 0,05% propil-gallátot (PG) a kapszula formulához, hogy 90%-kal csökkentse a nitrogén-oxidok képződését.
PH beállítása: Az oldhatóság és a stabilitás egyensúlyára citromsav-nátrium-dihidrogén-foszfát pufferrendszert (pH 4,5) használnak.
A kémiai reakcióképességeenklomifen-citrát pormolekulaszerkezete határozza meg, és olyan intézkedésekkel kell szabályozni, mint a fény elkerülése, a hőmérséklet szabályozása, a pH beállítása és stabilizátorok hozzáadása. A jövőbeli kutatások stabilabb kristályformák (például eutektikus) vagy új származékok kifejlesztésére összpontosíthatnak, hogy tovább javítsák ezek kémiai stabilitását.
Népszerű tags: enclomiphene citrát por, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó