benzimidazolfontos nitrogéntartalmú heterociklusos vegyület, amely széles körű biológiai aktivitással és gyógyszerészeti alkalmazással rendelkezik. A szerves szintézisben a benzimidazol szintetikus módszerei elsősorban a következőket foglalják magukban:
1. Diazo módszer:
A diazónium módszer a benzimidazol előállításának egyik hagyományos módszere. Amint az alábbi ábrán látható, először reagáltassa a nitrobenzolt aldehidekkel vagy ketonokkal, hogy aciltartalmú diazovegyületeket hozzon létre, majd használjon rézkatalizátorokat a Kanaiji kapcsolási reakciókhoz a benzimidazol előállításához.
A benzimidazol diazónium-módszerrel történő előállítása körülményes, nagy oldószerigényű, a reakciókörülmények viszonylag zordak, így ipari gyártásra és nagyléptékű szintézisre általában nem alkalmas.
A benzimidazol diazónium szintézisének kísérleti lépései a következők:
1. lépés: Anilin nitritesójának előállítása:
Vegyünk megfelelő mennyiségű anilint (1 mmol), és adjuk hozzá 10 ml jégecethez és 5 ml vízhez, majd lassan adjunk hozzá nátrium-nitritet (1 mmól) az oldathoz. 5 perces keverés után helyezze 0 fokos vízfürdőbe a hőmérséklet szabályozására. A reakció során a reagenseket 0 fok alatt kell tartani. A reaktánsok hőmérsékletének szabályozása kritikus fontosságú, mivel a nitrit instabil és könnyen lebomlik. Miután a reakció elérte a kielégítő szintet, az anilin nitritejét azonnal fel kell használni a következő reakcióban.
2. lépés: A benzol-1,2-diazóniumsó előállítása:
Benzol{{0}},2-diont (1 mmol) nátrium-hidroxid (1 mmol) oldatában oldunk. Ezután adjon hozzá anilinnal előállított nitritet, és reagáljon 0 fokon 2-3 órán keresztül, amíg a reakció befejeződik. A reakció során a hőmérsékletet 0 fok alatt kell tartani. A reakció után a kapott termék szilárd anyagot képez, amelynek szerkezete spektroszkópiával meghatározható.
3. lépés: A benzimidazol előkészítése:
Vegyünk benzolt{{0}}, 2-diazónium sót (1 mmol), adjunk hozzá dietil-tioacetátot (2 mmól), keverjük össze, és reagáltatjuk 0 fokon 2-3 órán keresztül, amíg a reakció be nem fejeződik. teljes. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet hideg vízhez csepegtetjük, így csapadék képződik. Híg savval végzett kezelés után a terméket kloroformmal extraháljuk, és a csapadékot Na2S04 felett szárítjuk. A kapott termék szerkezete NMR-spektroszkópiával elemezhető.
2. Szerves oldószer módszer:
A szerves oldószeres módszer gazdaságos és kényelmes módszer a benzimidazol szintézisére. Először a ftálsavat és az aminofenolt hő hatására 1,2-fenilén-diamint (azaz o-fenilén-diamint) kondenzálják, majd szerves oldószerben melegítéssel reagáltatják, így benzimidazolt kapnak. Az eljáráshoz nincs szükség túl sok katalizátorra és reakciókörülményekre, egyszerű a működése és magas a hozama.
lépés:
(1) Törje össze az 2-aminobenzonezimidazolt:
Adjon hozzá 2-aminobenzonezimidazolt a golyósmalomhoz, és végezzen golyós őrlést a golyós őrlőtesttel és a golyós őrlőközeggel együtt, amíg egyenletesen porrá nem válik, hogy mikron méretű port kapjon. Az aprítás célja az 2-aminobenzonezimidazol fajlagos felületének növelése, ami előnyös a későbbi reakció szempontjából.
(2) Acilezési reakció:
Adja hozzá a porított 2-aminobenzonezimidazolt és karbonsavat vagy anhidridet meghatározott arányban a reakcióedénybe, engedjen be inert gázt (például nitrogént), majd indítsa el az acilezési reakciót egy bizonyos hőmérsékleten. A konkrét reakciókörülmények a különböző reagensektől és oldószerektől függően változnak. Általában a reakcióhőmérséklet 70-120 °C között van, a reakcióidő pedig 4-24 óra.
(3) Lúgos hatásfokozó:
A reakció befejezése után adjunk hozzá bizonyos mennyiségű lúgot (például nátrium-szulfátot, nátrium-hidroxidot stb.), hogy elősegítsük a reakció befejeződését. A hozzáadott bázis mennyisége általában a karbonsav vagy anhidrid reagens tömegének 1-2-szorosa, a reakcióidő pedig 10-30 perc.
(4) Elválasztás és tisztítás:
A reakcióelegyet választótölcsérbe öntjük, vízzel és más oldószerekkel öblítjük, így tejfehér intermedier terméket kapunk. A közbenső terméket rotációs bepárlóba visszük át, és az oldószert a hőmérséklet és a vákuum szabályozásával eltávolítjuk, így előtisztított terméket kapunk. Végül a terméket exszikkátorban szárítva benzimidazol terméket kapunk.
Általánosságban elmondható, hogy a benzimidazol szerves oldószeres módszerrel történő előállítási folyamata viszonylag egyszerű, de figyelmet kell fordítani a reakciókörülmények megválasztására és a reakció során a köztes termékek tisztítására. Ismételt teszteléssel és optimalizálással nagy tisztaságú benzimidazol nyerhető.
3. Cink-kloridos módszer:
A cink-kloridos módszer a benzimidazol előállításának is fontos módszere. Ha halogénbenzolt karbamiddal reagáltatunk, 2-halofenil-karbamid keletkezik, majd cink-klorid katalizátorral szubsztitúciós reakción megy keresztül benzimidazol keletkezése érdekében. Ebben a reakcióban fontos szerepet játszik a cink-klorid katalizátor, amely növelheti a reakció sebességét és a hozamot.
A cink-klorid módszer lépései a következők:
3.1. Előkezelés: Gyűjtsük össze a szükséges alapanyagokat és reagenseket. A benzimidazol szintézisének fő nyersanyagai az 1,2-fenilén-diamin és az acetil anyagok. Ezenkívül olyan reagensekre van szükség, mint a nátrium-karbonát, cink-klorid és etanol.
3.2. Készítse elő a reagenseket: először oldja fel a fenilén-diamint 10 ml etanolban, és keverje teljesen feloldódásig. Ezután 37%-os sósavoldatot adunk hozzá, és folyamatosan keverjük. Adjon hozzá annyi nátrium-karbonátot, hogy a reakciórendszer pH-ját körülbelül 7-8 értékre állítsa, majd adjon hozzá etanolt.
3.3. Cink-klorid hozzáadása: Oldjuk fel a cink-kloridot megfelelő mennyiségű etanolban, majd keverés közben lassan adjuk hozzá a reagenshez. A reakcióelegy hőmérsékletét az adagolás után ne haladja meg a 30 °C-ot.
3.4. Reakció: A reagenst szobahőmérsékleten keverjük 3-6 órán át, amíg a termék meg nem képződik. A reakció során kis mennyiségű hidrogén-klorid képződhet, amelyet időben el kell távolítani.
3.5. A termék kinyerése: a reakció befejeződése után a reakcióoldatot szűrőpapíron átszűrjük, és szűrés után szilárd terméket kapunk. A terméket 10 ml etanolban újra feloldjuk, és aktív szénnel színtelenítjük, így tiszta terméket kapunk.
3.6. Termékvizsgálat: a termék tisztaságának, szerkezetének és fizikai tulajdonságainak vizsgálata, például olvadáspontjának, spektrumának és egyéb tulajdonságainak mérése annak megállapítására, hogy a termék megfelel-e a követelményeknek. A tényleges működés során szükséges a reakciókörülmények optimalizálása, beleértve a reakcióhőmérsékletet, a reakcióidőt, a reagens mennyiségét és egyéb tényezőket a jobb reakcióhatás és termékhozam elérése érdekében.
A benzimidazol-cink-klorid módszerben a cink-klorid katalizátorként segíti az anilin és acetil vegyületek kondenzációs reakcióját. Az eljárással előállított benzimidazol nagy finomságú, szabályozható és nagy hatékonyságú, és a benzimidazol egyik fontos szintézismódszere.
4. Fémkatalízis módszer:
A fémkatalizált módszer a benzimidazol előállításának egyik feltörekvő módja, és az általánosan használt fémkatalizátorok közé tartozik a palládium, réz, vas és hasonlók. Közülük a palládiumkatalizátort széles körben használják a benzimidazol előállítására. A specifikus módszer az, hogy reagenseket, például p-fenilén-diamint és aromás acil-hangyasavat adnak a reakciórendszerhez, és a benzimidazolt a palládiumkatalizátor oxidációs reakciójával állítják elő.
4.1. Nikkel katalitikus módszer:
A benzimidazol nikkelkatalizátor felhasználásával történő szintézise aromás aminok karbonil intermediereken keresztül történő CN keresztkapcsolási reakciójával valósul meg. A szintézis specifikus lépései a következők:
1. lépés: Bázikus körülmények között aromás amin-hidroxidokat állítanak elő és alakítanak át aromás amin donorokká. A reakció során fémredukálószert (például Zn-t) kell alkalmazni az aromás amin nitrogénatomjának redukálására.
2. lépés: A donort és a karbént (CHCl3/TMF/Ni) adtuk a reakcióhoz, és a katalizátort Ni(CO)4-gyel Ni(0) redukáltuk, így karbonil intermedier keletkezett, amely addíciós reakció karbénnel.
3. lépés: Melegítés és keverés mellett az intermedier belső protontranszferrel a megfelelő benzimidazol-vegyületet képezi, és a termék vizes extrakcióval és oszlopkromatográfiával tisztítható.
4.2. Palládium katalizált módszer:
Palládiumkatalizátor alkalmazása a benzimidazol szintézisére nagy szelektivitású, nagy hozamú és gyors reakciósebességű eljárás. Ennek a módszernek a lépései a következők:
1. lépés: Anilin és aromás sav (vagy funkcionalizált aril-halogenid) kondenzációs reakciója bázikus körülmények között aromás sav-benzamid előállítására.
2. lépés: palládiumkatalizátor és lúgos anyag hozzáadása, hogy az aromás sav-benzamid dehidratációs reakción menjen keresztül, így aromás amid keletkezzen, majd reagáltatjuk egy aldehiddel vagy egy ketonnal, hogy NC- és CC-kötéseket tartalmazó intermedier keletkezzen.
3. lépés: Az intermediert ezután palládiumkatalizátorral katalitikusan redukáljuk, így a megfelelő benzimidazolterméket kapjuk.
Összefoglalva, a benzimidazol fémkatalizált szintézisének számos előnye van, mint például a jó specifitás, a nagy hatékonyság, a gazdaságosság és a könnyű kezelhetőség. Ez a cikk a benzimidazol szintézisének két leggyakoribb módszerét írja le: a nikkel-katalizált és a palládiumkatalizált. Különösen a palládiumkatalízis módszert alkalmazták széles körben a benzimidazol ipari előállításában, mivel előnyei a nagy szelektivitás, a gyors reakciósebesség és az egyszerű kezelés.
Ezen kívül van néhány más szintetikus módszer is, mint például a naftalin és a karbamid kondenzációs reakciója benzimidazol és hasonlók előállítására. Általánosságban elmondható, hogy a benzimidazol előállítására különféle szintetikus módszerek léteznek, és a megfelelő módszert a különböző reakciókörülmények és reakciórendszerek szerint lehet kiválasztani.