A Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. az andarine(s4) megoldás egyik legtapasztaltabb gyártója és szállítója Kínában. Üdvözöljük az ömlesztett, kiváló minőségű andarine(s4) megoldásban, amelyet gyárunkból értékesítünk. Jó szolgáltatás és elfogadható ár érhető el.
Az Andarine (kódnév S4, kémiai jelölések GTx-007, S-40503) egy szintetikus, nem szteroid szelektív androgénreceptor modulátor (SARM). A stabil fizikai-kémiai tulajdonságoknak, a magas biológiai hozzáférhetőségnek és a precíz szöveti célzásnak köszönhetőenandarin(S4) oldatA készítmény az orvosbiológiai kutatások és a váz- és izomrendszeri betegségek mechanikai vizsgálatainak központi reagensévé vált. Ezt a vegyületet az androgénreceptor (AR) szöveti-szelektív aktiválása jellemzi: erős agonista hatást fejt ki az AR-re a vázizomzatban és a csontszövetekben, ugyanakkor csak gyenge részleges agonistaként hat az AR-re a reproduktív szövetekben, beleértve a prosztatát és az emlőmirigyeket. Ennek megfelelően alapvetően elkerüli az olyan káros hatásokat, mint a reproduktív szöveti hiperplázia és a hagyományos szteroid androgének által gyakran előidézett hormonális zavarok.
termékeink formája
Andarine COA
A downstream jelátviteli útvonalak alosztályozása (sejtbiológiai perspektíva)
A biológiai funkcióiandarin(S4) oldatteljes mértékben AR-függő downstream jelzési kaszkádok közvetítik. Ellentétben a hagyományos androgének által kiváltott szisztémás nem-szelektív aktiválással, ennek fő előnye abban rejlik, hogy a célsejtekben a több intracelluláris jelátviteli kaszkád differenciált szabályozása révén kiváltja az anabolizmust elősegítő szövetspecifikus hatásokat, a degeneráció-elnyomást és az alacsony -céltoxicitást. Sejtbiológiai szempontból a szervezetbe való belépéskor az S4 behatol a sejtmembránok foszfolipid kettős rétegébe, és specifikusan kötődik a citoplazmában található ligand -mentes androgén receptorokhoz.
Ez a kötődés konformációs változásokat, receptor dimerizációt és nukleáris transzlokációt vált ki, és ezt követően két kategóriájú downstream jelátvitelt indít el: a transzkripció{0}}függő és a transzkripció-független útvonalakat, amelyek külön szabályozzák a sejtes génexpressziót, a proliferációt és a differenciálódást, az energiametabolizmust és az apoptózist. Jelentős eltérések vannak a jelátviteli útvonalak aktiválási intenzitásában és a downstream célpontok expressziós szintjében a különböző célsejtek között (vázizomsejtek, oszteoblasztok, zsírsejtek, csírasejtek), ami végső soron egyedülálló szöveti{3}szelektív biológiai aktivitást eredményez. A downstream jelátviteli szabályozó mechanizmusokat az alábbiakban három dimenzióból bontjuk ki: alapvető útvonalak, segédszabályozási útvonalak és sejt--típus-specifikus útvonalak.
Core AR Transcription{0}}Dependent Signaling Pathway (Primary Effector Pathway)
Az AR-transzkripció{0}}függő útvonal elsődleges kaszkádként szolgál, amelyen keresztül az Andarine (S4) anabolikus hatásokat fejt ki. Széles körben elterjedt a célsejtekben, például a vázizomsejtekben és az oszteoblasztokban, szabályozza a sejt-specifikus géntranszkripciót és a funkcionális remodellációt, ami az izomnövekedés és a csontanyagcsere-átalakítás alapvető molekuláris alapját képezi. Inaktív állapotban a citoplazmatikus AR megköti a molekuláris chaperonokat, beleértve a HSP90 és HSP70 hősokkfehérjéket, hogy fenntartsa a stabil, hajtogatott konformációt, és nyugalmi állapotban marad.
Miután az S4 oldat bejut a sejtekbe, kompetitív módon megköti az AR ligandum-kötő domént, nagy affinitással (Ki ≈ 7,5 nM), kiszorítva a chaperon fehérjéket, és precíz konformációs átrendeződést indukálva az AR-ben, hogy felfedje a nukleáris lokalizációs jeleket. Ezután két aktivált AR monomer homodimerizáción megy keresztül, hogy egy stabil S4-AR dimer komplexet képezzen, amely gyorsan áthelyeződik a sejtmagba.
A nukleárisan aktivált AR dimerek specifikusan felismerik az androgén válaszelemeket (ARE) a célgének promoter régióiban. A kötődést követően hiszton-acetil-transzferázokat és transzkripciós koaktivátorokat tartalmazó komplexeket toboroznak, hogy átalakítsák a kromatin hozzáférhetőségét, és elindítsák a downstream célgének specifikus transzkripcióját.
A vázizomsejtekben ez az út elsősorban a miogén szabályozó faktorcsalád gének transzkripcióját aktiválja, beleértve a MyoD, a miogenint és a MEF2C magregulátorokat. A MyoD serkenti a vázizomzat szatellitsejtek proliferációját és aktiválását, hogy kilépjen a nyugalmi állapotból, megkönnyítve a szatellitsejtek szaporodását és izomrostokba való fúzióját az izomrost-hiperplázia megvalósításához. A miogenin megszervezi a miociták terminális differenciálódását, modulálja a szerkezeti fehérjék, például az aktin és a miozin szintézisét, megnöveli az izomrostok keresztmetszeti területeit és gátolja az izomsorvadást.
Eközben az útvonal leszabályozza az atrófiával kapcsolatos gének (MuRF1, Atrogin-1) transzkripciós expresszióját, csökkenti az izomfehérjék ubiquitin által közvetített lebomlását, és fenntartja az izomfehérje szintézise és lebontása közötti dinamikus egyensúlyt.
Az oszteoblasztokon belül az S4 által közvetített AR transzkripciós útvonal specifikusan növeli a Runx2 és az Osterix mester osteogén transzkripciós faktorok expresszióját. Az oszteogén differenciálódás központi szabályozójaként a Runx2 irányítja az oszteoprogenitor sejtek vonalbeli elkötelezettségét, és elősegíti a csontmátrix fehérjék, például az I. típusú kollagén, az oszteokalcin és az oszteonektin szintézisét és lerakódását.
Az Osterix szinergikusan szabályozza az oszteoblasztok érését és mineralizációját, növelve a trabekuláris csontsűrűséget és a kortikális csontvastagságot. Ezzel párhuzamosan az útvonal közvetetten gátolja a nukleáris faktor κB ligandum (RANKL) receptor aktivátorának szekrécióját, gyengíti az oszteoklasztok proliferatív aktivitását és csökkenti a csontfelszívódást, végső soron pozitív csontanyagcsere-egyensúlyt hoz létre, és javítja a kóros állapotokat, beleértve az oszteoporózist és a csontvesztést. Összehasonlítva a teljes agonistákkal, mint például a szöveti szelektivitást elősegítő S4tminen.
A prosztata epiteliális sejtekben az AR dimerek nem képesek hatékonyan toborozni a transzkripciós aktivációs komplexeket, és csak gyenge transzkripciós válaszokat indukálnak anélkül, hogy a prosztatasejtek aberráns proliferációját provokálnák. Ez a tulajdonság molekuláris szinten megkerüli a hagyományos androgének reproduktív káros hatásait.
Átírás{0}}Független gyors jelzési útvonal (kiegészítő szabályozási útvonal)
A kanonikus AR nukleáris transzkripciós kaszkádon túl,andarin(S4) oldatgyors transzkripciós{0}}független sejtválaszokat indít el a membránon és a citoplazmatikus jelátviteli tengelyeken keresztül.
Ez az útvonal a géntranszkripciótól és a fehérjeszintézistől függetlenül működik; percek alatt aktiválható, elsősorban a sejtenergia homeosztázist, a kalciumion-egyensúlyt és a kinázkaszkádokat szabályozva az anabolikus hatások fokozása érdekében, az S4 biológiai aktivitásának nélkülözhetetlen kiegészítőjeként működik. Aktiválási mechanizmusa a következő: az S4 kis része közvetlenül kötődik a membrán androgén receptorokhoz (mAR) a sejtfelszínen.
Nincs szükség nukleáris transzlokációra, és több intracelluláris kináz jelátviteli kaszkád gyorsan beindul.
A legkiemelkedőbb kaszkád a PI3K/Akt/mTOR jelátviteli tengely, amely a celluláris fehérjeszintézist, proliferációt és metabolizmust irányító kulcsfontosságú útvonal. Az S4 általi mAR aktiválásakor a foszfatidil-inozitol 3- kináz (PI3K) gyorsan aktiválódik, katalizálva a membránhoz kötött PIP2 PIP3-má történő foszforilációját. A PIP3 citoplazmatikus Akt kinázokat toboroz, és elősegíti azok foszforilációját és aktiválását. Egyrészt az aktivált Akt közvetlenül foszforilálja a downstream mTORC1 komplexet, hogy stimulálja az mTOR jelátvitelt, tovább fokozva a riboszómális S6 protein kináz (S6K1) és az eukarióta transzlációs iniciációs faktor 4E (eIF4E) aktivitását. Ez felgyorsítja a fehérjék transzlációs szintézisét a vázizomsejtekben és az oszteoblasztokban, és gyorsan növeli a celluláris anabolikus hatékonyságot.
Másrészt a foszforilált Akt gátolja a TSC1/TSC2 komplexet, enyhítve annak negatív mTOR modulációját, és fenntartja a perzisztens útvonalaktivációt. Ezenkívül az Akt elnyomja a FoxO transzkripciós faktorok aktivitását, megakadályozva a FoxO nukleáris transzlokációját és az atrófiához kapcsolódó gének ezt követő aktiválását, tovább csökkentve az izomfehérje lebomlását és kétirányúan erősítve az izomanabolizmust.
Cell{0}}típus-specifikus eltérések a downstream jelzési szabályozásban (a célzást alátámasztó alapmechanizmus)
A szövet{0}}szelektív farmakológiai aktivitásaandarin(S4) oldatlényegében a downstream jelátviteli kaszkádok differenciális aktiválásából ered, amelyet a változó AR expressziós bőség és a kiegészítő szabályozó tényezők hajtanak végre különböző sejttípusokban. Ez a meghatározó sejtbiológiai jellemzője, amely megkülönbözteti a hagyományos szteroid hormonoktól. Az alábbiakban részletezzük a célsejtek három kategóriájában a szabályozási eltéréseket.
Vázizomsejtek és oszteoblasztok (nagyon reagáló anabolikus célsejtek) Ezek a sejtek magas szintű AR-t expresszálnak, és sejtspecifikus transzkripciós kofaktorokkal (például MyoD-vel és Runx2-vel) gazdagodnak. AR-kötéskor az S4 hatékonyan elindítja a transzkripciós és a nem{3}}transzkripciós útvonalakat is. A transzkripciós kaszkád fenntartja a strukturális fehérje és a differenciációs faktor gének hosszú távú expresszióját, hogy elősegítse a sejtproliferációt, a differenciálódást és a szövetek átalakulását. A nem-transzkripciós útvonal gyorsan beindítja az mTOR-közvetített fehérjeszintézist a valós-idejű pozitív metabolikus egyensúly fenntartása érdekében. Összességében kifejezett izomhiperplázia és megnövekedett csontsűrűség érhető el citotoxicitás vagy a túlzott sejtproliferáció kockázata nélkül.
Prosztata- és emlőhámsejtek (alacsony -érzékenységű inert célsejtek) Bár az AR expresszálódik ezekben a sejtekben, az intracelluláris transzkripciós koaktivátorok nagyon alacsony szinten léteznek a bőséges transzkripciós represszorok mellett. Az S4-kötött AR által alkotott komplex nem tud hatékonyan kapcsolódni a célgének ARE-helyeihez, és alig indítja el a proliferációval kapcsolatos gének transzkripcióját. Ezenkívül a nem transzkripciós kinázkaszkádok aktiválása továbbra is elhanyagolható, és nem indukálja abnormális sejtproliferációt. Ellentétben a tesztoszteronnal, amely erőteljesen aktiválja a proliferációs utakat és szöveti hiperpláziát okoz az ilyen sejtekben, a reproduktív sejt jelátviteli útvonalak S4 általi gyenge aktiválása lehetővé teszi az androgén gyógyszerek által kiváltott tipikus káros hatások teljes elkerülését.
Adipociták és immunsejtek (szabályozó célsejtek) A zsírsejtekben az S4 leszabályozza a lipogén gének (FAS, ACC) expresszióját az AR-közvetített downstream jelátvitelen keresztül, aktiválja a lipolitikus kaszkádokat, valamint elnyomja a zsírsejtek proliferációját és a lipid felhalmozódást a testösszetétel optimalizálása érdekében. Az immunsejtekben mérsékelten gátolja az NF-κB gyulladásos jelátviteli útvonalat, csökkenti a pro-gyulladásos citokinek felszabadulását, valamint enyhíti a krónikus gyulladásos mikrokörnyezetet az izom- és csontszövetekben, kedvező feltételeket teremtve a szövetek helyreállításához és anabolizmusához.
Az Andarine (S4) kifejlesztése a szelektív androgénreceptor modulátor technológia gyors fejlődése során következett be az 1990-es években. A GTx, Inc. amerikai biofarmakon cég és a Tennessee Egyetem kutatócsoportja közösen fejlesztette ki, így a világ első nem szteroid SARM-vegyületei közé sorolták, amelyek képesek szöveti-szelektív modulációra. A klinikai gyakorlatban akkoriban széles körben alkalmazott szteroid androgének erős anabolikus hatást fejtettek ki, ám hiányzott a szövetszelektivitása.
A hosszú távú{0}}beadás gyakran súlyos mellékhatásokat váltott ki, beleértve a jóindulatú prosztata-megnagyobbodást, az endokrin zavarokat és a májkárosodást, ami korlátozta a klinikai alkalmazhatóságot. Ennek az iparági kihívásnak a megoldása érdekében a kutatócsoportok az androgénreceptor szerkezeti változataira összpontosítottak, és olyan nem szteroid vegyületek kifejlesztésére törekedtek, amelyek képesek különböző szövetekben eltérő módon aktiválni az AR-t.
1998-ban a kutatók nagy-áteresztőképességű vegyületszűrést végeztek egy aril-propionamid vegyületkönyvtáron, és azonosították a nagy-affinitású AR ólomvegyületet, az S-40503-at, amelyet később Andarine néven ismertek. A következő két évben a szerkezeti optimalizálás, az in vitro sejtes vizsgálatok és az állatmodellekben végzett validálás megerősítette részleges agonista tulajdonságait és szövetszelektív farmakológiai hatásait.
A vegyületet hivatalosan GTx-007-nek nevezték el (általános név Andarine, rövidítve S4). 2000 után a vegyület bekerült a preklinikai kutatásba. Kiterjedt állatkísérletek igazolták, hogy jelentős prosztata stimuláció nélkül képes hatékonyan enyhíteni az izomsorvadást és növelni a csont ásványianyag-sűrűségét. Az S4 klinikai fejlesztését később felfüggesztették az analóg ostarin kutatásának nagyobb prioritása miatt.
Mindazonáltal kiváló célzott szabályozási jellemzőinek köszönhetően az élettudományi kutatások során az androgén jelátviteli útvonalak vizsgálatának központi reagensévé vált. Oldatos összetétele is széles körben elterjedt a kiváló kémiai stabilitás miatt.
GYIK
1. Milyen hatással van az oldószer kiválasztása az oldat hosszú távú stabilitására?
+
-
A hatás jelentős. Bár az S4 feloldható DMSO-ban és etanolban, a dielektromos állandók és a redoxpotenciál különbségei a különböző oldószerrendszerek között eltérő lebomlási útvonalakat eredményezhetnek. Például DMSO-ban az S4 oldatot szigorúan védeni kell az oxigén expozíciótól; ellenkező esetben a DMSO lassan dimetil-szulfoxiddá oxidálódhat a hosszú távú tárolás során, megváltoztatva az oldat polaritási környezetét, és ezáltal az S4 izomerizációját idézve elő. Az alkohol-alapú rendszerben ügyelni kell az észtercsere-reakció kockázatára, és általában javasolt a gáztalanított oldószerek használata és nitrogénatmoszférában történő tárolása.
2. Van-e adszorpciós hatása a csomagolótartály anyagának az S4-re?
+
-
Van egy tartály adszorpciós hatása, különösen akkor, ha az S4 koncentrációja alacsony. Az S4 molekulaszerkezetében lévő aromás gyűrűk és hidrofób csoportok azt eredményezhetik, hogy bizonyos műanyagokkal (például kezeletlen polipropilénnel vagy polietilénnel) nem specifikus kötődést hozzon létre. Bár az üvegtartályok kevésbé adszorbeálódnak, tudni kell, hogy a szabad szilanolcsoportok hidrogénkötést okozhatnak az S4-en. Csomagoláshoz és tároláshoz javasolt szilanizált belső,{6}}bélelt csöveket vagy speciális, alacsony adszorpciós fogyóeszközöket használni.
3. A fotodegradációs termékek előállítása függ a hullámhossztól-?
+
-
Nagyon specifikus. Az S4 lebomlását nemcsak a fény intenzitása befolyásolja, hanem bizonyos hullámhosszak is. Tanulmányok kimutatták, hogy az ultraibolya fény (különösen az UV-B sáv) [2+2] cikloaddíciós reakciókat indukálhat az S4-ben, főként dimer szennyeződéseket generálva; míg a látható fény (különösen a kék fény tartománya) hajlamosabb az optikai izomerizációjának katalizálására. Ezért az S4-oldat tárolása nem csak a fény elkerülését igényli, hanem olyan barna edények használata is javasolt, amelyek bizonyos hullámhosszakat blokkolnak (például UV{8}}vágási tulajdonságú boroszilikát üveg).
Népszerű tags: Andarine(S4) megoldás, beszállítók, gyártók, gyár, nagykereskedelem, vétel, ár, ömlesztve, eladó