Miért okoz cukorbetegséget a pasireotid?

Pasireotid, egy új szomatosztatin-bázis, rendkívüli receptor-korlátozó profillal, ígéretes kezelési lehetőségként merült fel különböző neuroendokrin körülmények között, mint például az akromegália és a Cushing-kór. A termék egyik legjelentősebb mellékhatása a cukorbetegség vagy a hiperglikémia súlyosbodása, terápiás előnyei ellenére. Ennek a mellékhatásnak a prevalenciája és súlyossága, valamint a pazireotid által kiváltott hiperglikémia klinikai gyakorlati kezelési stratégiái a cukorbetegség kialakulásának alapvető mechanizmusait vizsgáló vizsgálatunk tárgyát képezik.

A hiperglikémia kialakulását jelentősen befolyásolja a pasireotid tagadhatatlan hatásmechanizmusa, amelyet jól példáz a szomatosztatin receptor altípusok, különösen az SSTR5 iránti széles korlátozó affinitása. A szomatosztatin receptorok jellemzően különféle szövetekkel kommunikálnak, beleértve a hasnyálmirigyet is, ahol szabályozzák az inzulin szállítását és a glükóz izolálását. A legtöbben egyetértenek abban, hogy a termék cukorbetegséget okozó potenciálja elsősorban az ezekre a receptorokra gyakorolt ​​egyedi hatásainak köszönhető, amelyek megkülönböztetik a többi szomatosztatin analógtól.

Az SSTR5 különösen érzékeny az inzulint kibocsátó hasnyálmirigy béta-sejtekre. A hiperglikémia kialakulásának jelentős tényezője az, hogy a termék indukálja az SSTR5-nek az inzulinfelszabadulás jelentős blokkolását. Ebben a gátló hatásban különböző intracelluláris utak is szerepet játszanak, például megakadályozzák a kalcium-visszatartást és csökkentik a ciklikus AMP (cAMP) szintjét, amelyek elengedhetetlenek az inzulin kiürüléséhez.

Az inzulinfelszabadulásra gyakorolt ​​azonnali hatása mellett letilthatja az inkretin kémiai képességét is. Az inkretin szintetikus vegyületek, például a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) és a glükóz-alárendelt inzulinotróp polipeptid (GIP) a gyomorból a táplálékfelhasználás fényében kerülnek ki, és serkentik az inzulin felszabadulását glükóz alárendelt módon. Az inkretin kémiai szintje csökkenhet, mivel a termék SSTR5 aktiválja a gyomor inkretint kisütő sejtjeit, tovább akadályozva az inzulinkibocsátást és a glükóz homeosztázist.

Ezenkívül az inzulin szekrécióra gyakorolt ​​hatását súlyosbíthatja az inzulinérzékenységre gyakorolt ​​​​hatása. A gyógyszer hiperglikémiás hatásai még rosszabbá válhatnak, ha az SSTR5 olyan perifériás szövetekben aktiválódik, mint a máj és a vázizom. Ez az inzulinellenőrzés különböző részeken keresztül történhet, felidézve az inzulin kibocsátási útvonalának változásait, valamint a glükóz transzporter kifejezésében és képességében bekövetkezett változásokat.

A termék hiperglikémiát okoz számos bonyolult és összetett mechanizmuson keresztül, beleértve az inzulin felszabadulásának károsodását, az inkretin kémiai képességének csökkenését és az inzulinérzékenység csökkenését. Minden beteg rejtett anyagcsere-státusza, örökletes hajlama és egyéb klinikai jellemzői befolyásolhatják e változók általános elkötelezettségét.

Fontos szem előtt tartani, hogy a termék hiperglikémiás hatásai, amelyeket elsősorban az SSTR5-ön történő fejlődése okoz, a magasabb receptorkötési profilnak is köszönhető. A termék részrehajlása a szomatosztatin receptorok más altípusaival szemben, mint például az SSTR1, SSTR2 és SSTR3, hatással lehet a glükóz emésztésre gyakorolt ​​általános hatására. Mindazonáltal nem világos, hogy ezek a receptorok konkrétan mihez járulnak hozzá.

Annak érdekében, hogy olyan stratégiákat dolgozhassunk ki, amelyek csökkentik ezt a negatív hatást és javítják a betegek gondolkodását, elengedhetetlen, hogy alaposan ismerjük azokat az összetevőket, amelyek általában a termék által okozott cukorbetegséget okozzák. Lehetséges olyan új terápiák vagy kombinált kezelések kidolgozása, amelyek minimalizálják a gyógyszer cukorbetegség kialakulásának lehetőségét, miközben megőrzik terápiás előnyeit azáltal, hogy a termék által kiváltott hiperglikémiában szerepet játszó specifikus útvonalakra koncentrálnak, mint például az inzulinszekréció, az inkretin hormon működése és az inzulin. érzékenység. Ez új kezelések vagy kezelési kombinációk létrehozásával valósítható meg. Ezt új gyógyszerek vagy kezelési kombinációk kifejlesztésével lehetne elérni. A recept gyógyító előnyeire koncentrálva ez elérhető.

Kiterjedt kutatást végeztek a pasireotid használatából eredő hiperglikémia gyakoriságáról és súlyosságáról, mind klinikai vizsgálatok során, mind a valós körülmények között. E vizsgálatok utóhatásai rávilágítanak a probléma kiterjedtségére és a cukorbetegség esetleges szerencsejáték-tényezőire, amelyeket a termék okozhat.

A Cushing-kórban és akromegáliában szenvedő betegek termékeinek alap III. stádiumú klinikai primerjeiben a hiperglikémiát ismerték el, mint talán a legjelentősebb diszkrecionális hatást. A pasireotiddal kezelt Cushing-betegek 73%-a ellenére ellenséges hiperglikémiával összefüggő esetek a referenciacsoportban szereplő betegek 36%-ánál fordultak elő az alapul szolgáló áttekintésben. A termékcsomagban általában magasabb volt a 3. vagy 4. fokozatú hiperglikémia, ami akkor fordul elő, ha a vércukorszint meghaladja a 250 mg/dl-t (23 százalék versus 8%).

Ennek megfelelően a termékkel kezelt betegeknél nagyobb volt az acromegalia kulcs (PAOLA) hiperglikémiája, mint más szomatosztatinnal kezelt betegeknél (65% versus 30%). Ezenkívül a termékcsomagban a 3. vagy 4. fokozatú hiperglikémia gyorsabb volt (21% versus 8%).

Pasireotid- az indukált hiperglikémia súlyos vagy érzékeny lehet, a betegtől függően. Míg bizonyos betegeknél egyértelmű cukorbetegség alakulhat ki, amely komoly gyógyszeres kezelést igényel, számos betegnél a vércukorszint enyhe emelkedése tapasztalható, amely kezelhető étrendi változtatásokkal és hosszabb észrevétellel. Míg a pasireotiddal kezelt Cushing-kórban szenvedő betegek 42%-a kezdett el antidiabetikus gyógyszereket szedni, addig a referenciacsoportnak csak 11%-a.

Számos tényező befolyásolhatja a pazireotid által kiváltott hiperglikémia valószínűségét és súlyosságát. Amikor a termék esedékes, a cukorbetegek vagy a csökkent vércukorszint-ellenőrzésben szenvedők kétségtelenül súlyosabb hiperglikémiát tapasztalnak. Az akromegália fundamentális állapotában a cukorbetegségben vagy a rokkant glükózelzáródásban szenvedő egyének HbA1c szintje magasabb volt, mint a normál glükózerősségű egyének.

A pazireotid által kiváltott hiperglikémia ezen túlmenően más klinikai tulajdonságokkal is előidézhető, mint például az életkor, a testtömeg-rekord (BMI) és a cukorbetegséget támogató család. A vele kezelt Cushing-betegeknél a magasabb életkor és a magasabb BMI összefüggést mutatott a hiperglikémia súlyosabb szerencsejátékával.

A hiperglikémia kiújulását és súlyosságát a termékkezelés súlyossága és időtartama is befolyásolhatja. A nagyobb adagban (900 mg-os rendszeres kétszer) nagyobb arányban fordult elő a hiperglikémiával összefüggő opcionális hatás a Cushing-betegségben, mint az alacsonyabb kategóriájú termék (naponta kétszer 600 mg). Ehhez hasonlóan az igazolható értékelések azt mutatták, hogy a pasireotiddal kezelt betegeknél magasabb a cukorbetegségre való tét.

Fontos szem előtt tartani, hogy annak ellenére, hogy használata a hiperglikémia egyenes kiújulásával jár, a betegek túlnyomó többsége megfelelő kapcsolattal képes elérni a glikémiás kontrollt. A glükózszint szabályozására a Cushing-kórban szenvedő, hiperglikémiás betegek 68%-a választhatott, hogy a cukorbetegség elleni gyógyszer ellenségét, vagy kevesebb terméket szed.

A betegek elhatározásának, szűrésének és vizsgálati technikáinak felvilágosítása érdekében alapvető fontosságú, hogy alaposan megértsük az általa okozott hiperglikémia ismétlődését és súlyosságát. Lehetséges lehet korlátozni ennek az elkerülhetetlen eredménynek a hatását, és az eredmények megértésére törekedni azáltal, hogy azonosítjuk azokat a betegeket, akiknél cáfolhatatlanul kifejlődik a termék által kiváltott cukorbetegség, elvégzik a megfelelő szűrést és ténylegesen kivizsgálják a műsorokat, szükség esetén rövid és meggyőző beavatkozásokat kezdenek.

A pazireotid által okozott cukorbetegség kezelése olyan zavarba ejtő eljárást tesz szükségessé, amely magában foglalja a betegbiztosítási, észlelési és beavatkozási kereteket. Proaktív és személyre szabott kezelési stratégia alkalmazásával lehetséges lehet a termék helyreállító tulajdonságainak növelése, miközben minimalizálja a hiperglikémia kockázatát és súlyosságát.

A páciens kiválasztása az első alapvető lépés a pazireotid által kiváltott cukorbetegség kockázatának kezelésében. A kezelés megkezdése előtt a betegeket átfogó metabolikus értékelésnek kell alávetni, beleértve a cukorbetegség és a csökkent glükóztolerancia vizsgálatát. A tapasztaltabb, nagyobb BMI-vel (BMI-vel) rendelkező vagy cukorbetegeknél fokozottabb ellenőrzési és közvetítési rendszerre lehet szükség. Ezen túlmenően, azoknak a betegeknek, akiknek családi háttere cukorbetegségben szenved, vagy más szerencsejáték-tényezőkkel, például cukorbetegséggel küzdenek, szintén szükségük lehet ezekre a technikákra.

A glikémiás határértékek rutinszerű monitorozása elengedhetetlen azon betegek számára, akikről úgy gondolják, hogy megfelelő jelöltek a termékkezelésre. A kezelés kezdetén értékelni kell a beteg éhgyomri plazma glükóz- és HbA1c-szintjét, és a monitorozás gyakoriságát a beteg kockázati profiljához kell igazítani. A Cushing-betegség előzetes vizsgálata szerint a hiperglikémia általában a terápia kezdeti néhány hónapján belül fordul elő, és ebben a lényeges időben a rövid és megbízható megfigyelés jelentősége.

Abban az esetben, ha a hiperglikémia esedékessé válása közben fellép, a rövid kezelésnek meg kell akadályoznia, hogy az állapot még felháborítóbb glükózinkonzisztenciákká alakuljon. A termék által előidézett hiperglikémia egyedi kezelési tervének kidolgozása során minden tekintetben figyelembe kell venni a glükózszint-emelkedés súlyosságát, a beteg alapvető anyagcsere-állapotát és egyéb klinikai elemeket.

Az étrend megváltoztatása és az aktívabb munka lehet az enyhe hiperglikémiás betegek fő kezelési módja. Az inzulinérzékenység további javítása érdekében a betegeket fel kell tanítani az egészséges étrend fenntartásának fontosságára, összpontosítva a komplex cukrokra és rostokra, valamint rendszeres fizikai aktivitásra.

Abban az esetben, ha az életmódbeli változások önmagukban nem elegendőek a glikémiás kontrollhoz, gyógyszeres közvetítésre lehet szükség. A metformin, egy inzulin szenzibilizátor, az idő óriási része az első vonalbeli kezelésPasireotid- gerjesztett cukorbetegség, különösen enyhébb glükózszintű betegeknél. Kimutatták, hogy a termékkel kezelt betegeknél a metformin emellett elősegíti az inzulinra való odafigyelést és csökkenti a HbA1c szintet.

Alternatív antidiabetikus gyógyszerek kifejlesztése döntő fontosságú lehet a súlyosabb hiperglikémiában szenvedő betegeknél, vagy azok számára, akik nem reagálnak megfelelően a metforminra. A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitorok, amelyek átalakítják az inkretin gyártási kapacitását, garanciát mutattak a pazireotid által kiváltott hiperglikémia szabályozásában. A pasireotiddal kezelt Cushing-kórban szenvedő betegek körében végzett kis vizsgálatban a DPP-4 inhibitor vildagliptin kiterjesztése alapvető változásokhoz vezetett a glikémiás kontrollban.

Súlyos hiperglikémiás vagy hosszabb időn át progrediált cukorbetegségben szenvedő betegek esetenként inzulinkezelésre szorulhatnak a glikémiás kontroll jobban kezelhető szintjének elérése érdekében. Minden egyes beteg glükózprofilját, életmódbeli faktorait és egyéb klinikai jellemzőit figyelembe kell venni az inzulinkezelés megtervezésekor.

Felfüggesztése vagy darabszámának csökkentése alapvető fontosságú lehet bizonyos betegeknél, figyelmen kívül hagyva a farmakológiai gyógyszereket. A termék adagjának csökkentése javította a glikémiás kontrollt a Cushing-kór vizsgálatban résztvevők egy részében, akiknél hiperglikémia alakult ki. Mindazonáltal minden egyes esetet ki kell értékelni annak eldöntésére, hogy csökkenteni kell-e vagy abba kell hagyni a kezelést az ellenőrizetlen hiperglikémia lehetősége miatt.

A tábla eljárásainak rendszeres fejlesztése és módosítása elengedhetetlen az optimális glikémiás kontroll biztosításához és a pazireotid által kiváltott cukorbetegség hosszan tartó zavarainak korlátozásához. A betegeknek hangsúlyozni kell a vércukorszint önellenőrzését, a felírt gyógyszerek szedését és az orvos értesítését az új vagy súlyosbodó tünetekről.

Mindent összevetve, a pasireotid által kiváltott diabétesz proaktív, személyre szabott és változatos módszert igényel. Lehetséges, hogy korlátozzuk a kapcsolódó hiperglikémia valószínűségét és valóságátPasireotidhasználja, miközben elősegíti ennek az új szomatosztatin alapnak a támogató előnyeit a betegek gondos kiválasztásával, a megfelelő észlelési és beavatkozási megközelítések végrehajtásával, valamint a következetes eseményekben és a vezetői tervek megváltoztatásával való részvétellel.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Egy 12-hónapos fázis 3 vizsgálat a pazireotidról Cushing-kórban. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pazireotid kontra oktreotiddal vagy lanreotiddal végzett folyamatos kezelés nem megfelelően kontrollált akromegáliában (PAOLA) szenvedő betegeknél: randomizált, 3. fázisú vizsgálat. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. és Mudaliar, S. (2013). Pazireotiddal kapcsolatos hiperglikémia: egészséges önkénteseken végzett mechanisztikus vizsgálat eredménye. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.

4. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). A Cushing-kór hosszú távú kezelése pazireotiddal: 5-éves eredmények egy III. fázisú vizsgálat nyílt kiterjesztésű vizsgálatából. Endokrin, 57 (1), 156-165.

5. Silverstein, JM (2016). A pazireotid által kiváltott hiperglikémia Cushing-kórban vagy akromegáliában szenvedő betegeknél. Hipofízis, 19(5), 536-543.

6. Breitschaft, A., Hu, K., Hermosillo Reséndiz, K., Darstein, C., & Golor, G. (2014). A pazireotiddal kapcsolatos hiperglikémia kezelése (SOM230): egészséges önkéntesek vizsgálata. Diabetes kutatás és klinikai gyakorlat, 103(3), 458-465.

7. Reznik, Y., Bertherat, J., Borson-Chazot, F., Brue, T., Chanson, P., Cortet-Rudelli, C., ... & Salenave, S. (2017). A hiperglikémia kezelése Cushing-kórban: szakértői javaslatok a pazireotid alkalmazására vonatkozóan. Diabetes & metabolizmus, 43(6), 519-528.

8. Schmid, HA és Brueggen, J. (2012). A szomatosztatin analógok hatása a glükóz homeosztázisra patkányokban. Journal of Endocrinology, 212(1), 49-60.

9. Nagai, T., Imamura, M., Ugi, S., Mori, M., Ariga, H., Tajima, T., ... & Tanaka, Y. (2021). A DPP-4 gátlása javítja a pazireotid-kezelés által okozott hiperglikémiát: akromegália esetjelentése. Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports, 2021(1), 20-0202.

10. Khoo, B. és Grossman, A. (2019). Pazireotid a Cushing-kór kezelésében. Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 14(3), 169-179.