Primidon(link:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidon-powder-cas-125-33-7.html) egy izopréngyűrűt és két karboxil funkciós csoportot tartalmazó epilepszia elleni gyógyszer. A Primidone szintetikus módszerét az alábbiakban mutatjuk be.
1. Etil-acetoacetát és karbamid módszer
Ez a Primidone legkorábbi szintézismódszere. A módszer szerint etil-acetoacetátot és karbamidot reagáltatnak primidon előállításához, a lépések a következők:
(1) Az etil-acetoacetátot és a karbamidot abszolút etanolban melegítjük, és keverés közben feloldjuk.
(2) Melegítési körülmények között adjon hozzá 0,5 mol ólom-acetátot és kálium-nitrátot, és reagáljon 24 órán át.
(3) Primidon kristályok savanyítása, desztillációja, extrakciója, hűtése és elválasztása.
Ennek a módszernek vannak bizonyos előnyei: könnyen beszerezhető az alapanyag, egyszerű a művelet, de a reakcióidő hosszú és a kihozatal nem magas.
2. -karbolinon módszer
Ez a módszer a Primidone egyik legfontosabb szintetikus módszere, és a lépések a következők:
2.1. A -karbolinon szintézise
Mindenekelőtt a -karbolinont szintetizálni kell, és szintetikus útja a következő:
(1) Készítsen oxán-2,5-diont (1,3-ciklohexándion) benzaldehid és aceton kondenzációs reakciójával.
(2) Reagáljon ciklohexándiont ecetsavanhidriddel és kénsavval 4-oxo-4-benzoil-ciklohexán-1,3-dion (molekulaképlet C13H12O4), más néven {{8} }(benzoil) -4-oxo-1, 3-ciklohexándion vagy butirolakton.
(3) Butirolakton Knoevenagel kondenzációs reakciója kálium-karbonát katalízise alatt, reakció acetofenonnal -benzilidén-vajsavvá, majd hidrogénezéssel redukálva -benzilidén- -butirejsavat kapunk.
(4) A Claisen kondenzációs reakciója szerint -benzilidén- -vajtejsavat és oktil-acetátot melegítéssel reagáltatva etil-(2-oktil-acetát)karbazol-5-karboxilátot (4,{) kaptunk. {7}} etil-difenil-2, 3-karbazoldion-5-karboxilát).
(5) Végül az etil-(2-oktil-acetát)karbazol-5-karboxilátot báziskatalízissel hidrolizáltuk, így -karbolinont kaptunk. Ez a lépés kulcsfontosságú lépés a Primidone szintézisében ebben a módszerben.
2.2. A primidon szintézise
A Primidone szintézisét a következő lépésekkel lehet elérni:
(1) Egy köztiterméket -karbolinon és cimenofenon kondenzációs reakciójával állítanak elő.
(2) Foszfor-pentakloriddal katalizálva az intermediert 1,3-dioxán-2,5-dionnal reagáltatva új intermediert kapunk.
(3) Végül egy katalizátort használnak a második kondenzáció katalizálására primidon előállítására.
A fenti lépésekben az első lépés a -karbolinon és a cimenofenon kondenzálása egy intermedier előállítására. Ebben a reakcióban katalizátorként nátrium-karbonátot kell használni, és a reakciót metanolban hajtjuk végre. Ebben a reakcióban a -karbolinon és kumenon karbonilcsoportjai reagálnak nátrium-karbonáttal, és alkoholt képeznek. Ez az alkohol két egyesített gyűrűt tartalmaz, amelyek a Primidone molekulában található két -karbolinon gyűrű. Az alkohol továbbra is részt vehet a következő reakcióban, mint új reagens.
A második lépést foszfor-pentaklorid katalizálja, így új intermedier képződik. Ennek az intermediernek a molekuláris szerkezetében egy oxigénatom osztozik a -karbolinon gyűrű és a kumenon csoport között, és egy gyűrűt alkot. Ez a gyűrű a reakció előfutára a 3. lépésben.
A harmadik lépés a Primidone szintézise. Ebben a lépésben nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot használunk egy második kondenzációs reakció katalizálására, hogy a fenti köztitermékből primidont kapjunk. A folyamat során az intermedier intraciklikus kondenzációs reakción megy keresztül, így a Primidone szintézise teljessé válik.
Általánosságban elmondható, hogy a -karbolinon szintézis módszer a Primidone általános szintézismódszere, amely sikeresen alkalmaz különféle reakciókat, például Claisen-kondenzációt, Knoevenagel-reakciót és intraciklikus kondenzációt a Primidone szintézisének megvalósítására.
3. 2-metil-2-buténsav-metilészter módszer
Ez a módszer a 2-metil-2-buténsav-metil-észteren alapul, reakció útján primidont állít elő, és a lépések a következők:
(1) Melegítse fel a 2-metil-2--buténsav-metil-észtert és a karbamidot abszolút etanolban a primidon intermedier előállításához.
(2) Adjunk nátrium-hidroxidot a kapott intermedierhez, és végezzünk hidrolízist primidon előállítására.
3.1. A 2-metil-2-buténsav-metil-észter előállítási módja a következő:
(1) Izoprén és hangyasav reakciója 3-metilfurán-2-karbonsav előállítására.
(2) Izopentén-3--formiát és trimetil-alumínium-oxid reakciója magas hőmérsékleten funkcionális hidroxipiridin (4-hidroxi-2-metil-piridin) előállítására.
(3) Nátrium-hidroxid jelenlétében adjon hozzá dimetil-foszfitot (dietil-foszfit), hogy reagáljon funkcionális hidroxi-piridinnel poliamid katalízise alatt, és így 2-metil-2-buténsav-metil-észter (etil-{{3}) keletkezzen. } metil-2-butenoát).
A fenti lépésekben az első lépés az, hogy először az izoprént hangyasavval reagáltatva 3-izopentén-formiátot kapunk, majd két lépésben redukciót és savas katalízist végzünk, hogy végül funkcionális piridinvegyületet kapjunk. Ezek közül a redukciós lépés a bevezetett karboxilcsoportot alkoholcsoporttá alakítja; a savas katalízis lépésben a gyűrű hidroxilcsoportja dehidratálódik és eliminálódik, miközben piridinvegyület képződik. A 3. lépés ezután a 2-metil-2-buténsav-metil-észter reagáltatásának kulcslépése.
3. 2. A Primidone szintézis folyamata a következő:
(1) A metil-2-metil-2-butenoát és a benzaldehid Claisen-kondenzációs reakción megy keresztül -benzilidén- -butirolaktát előállítására.
(2) Nátrium-hidroxid jelenlétében a -benzilidén- -butirolaktát laktonizációs reakción megy keresztül, és így 4-benzoiloxi-4-benzilidén-ciklohexándion keletkezik.
(3) Reagáljon 4-benzoiloxi-4-benzilidén-ciklohexándiont és izomentilidén-piperidint foszfor-pentafluorid jelenlétében primidon előállítására.
A fenti lépésekben az első lépés a -benzilidén- -butirolaktát előállítása a 2-metil-2-buténsav-metil-észter és benzaldehid Claisen-kondenzációs reakciójával. Ezt a reakciót nátrium-hidroxid jelenlétében kell végrehajtani, és a reakciótermék tovább laktonizálható.
A második lépésben a -benzilidén- -butirolaktát laktonizációs reakción megy keresztül, és így 4-benzoiloxi-4-benzilidén-ciklohexándion keletkezik. Ezt a reakciót az alkoholmolekula eltávolításával érik el, és a nátrium-hidroxid másik hatása az, hogy dekarboxilezi a -benzilidén- -butirolaktátban lévő vajtejsav-részt. A végtermék a 4-benzoiloxi-4-benzilidén-ciklohexándion. Szerkezete két -karbolinon gyűrű előanyagát tartalmazza.
A 3. lépésben a Primidone kulcsfontosságú nyersanyagait: a 4-benzoiloxi-4-benzilidén-ciklohexándiont és az izomentilidén-epiperidint foszfor-pentafluorid katalízisével reagáltatják primidon előállítására. Ebben a reakciófolyamatban az izoengtilidén-piperidin fontos szerepet játszik a két reaktáns közötti intraciklikus kondenzációs reakció elősegítésében. A primidon szintetizálása ezen a lépésen keresztül történik.
Általánosságban elmondható, hogy a 2-metil-2-buténsav-metil-észter szintetikus módszere a Primidone egyik fontos szintetikus módszere. A módszer a primidon szintézisét különféle reakciókon keresztül valósítja meg, mint például Claisen-kondenzáció, laktonizációs reakció és foszfor-pentafluorid katalízis. A módszerhez szükséges alapanyagok könnyen beszerezhetők és könnyen kezelhetők, a Primidone nagyüzemi ipari előállításának egyik fontos módszere.
4. Savkatalizált módszer:
A módszer szerint savas katalízist hajtanak végre -karbolinonban és ecetsavban, hogy megkapják a primidont. A következőképpen járjon el:
(1) Adjunk hozzá -karbolinont az ecetsavhoz, adjunk hozzá savas katalizátort, és keverjük addig, amíg teljesen fel nem oldódik.
(2) Adjunk nátrium-karbonátot a reakciórendszerhez, és folytassuk a keverést.
(3) A reakciórendszert elválasztjuk, a szilárd anyagot szűrjük, és a primidon kristályokat éterrel extraháljuk.
Ez a módszer egyszerűen kezelhető, és nem igényel nátrium-hidroxidos hidrolízist, de a hozam alacsony, és nem alkalmas nagyüzemi termelésre.
A Primidone savkatalizált módszer konkrét lépései a következők:
Az első lépés: metil-2-fenil-2-butenoát előállítása.
A 2-fenil-2-buténsav-metil-észter előállítási módja a következő:
(1) A transz-pentadiénsav és a vinil-metil-éter Claisen-kondenzációs reakción megy keresztül, így 2-metil--2--buténsav-metil-észter képződik.
(2) Nátrium-hidroxid jelenlétében a 2-metil-2--buténsav-metil-észter és a benzaldehid Claisen-kondenzációs reakción megy keresztül, és így 2-fenil-2--buténsav-metil-észter képződik.
A Claisen-kondenzációs reakció olyan reakciók csoportja, amelyek két aktív metiléncsoportot tartalmazó molekulát kapcsolnak össze szén-szén kötések kialakításával. Ez a reakció a Primidone szintézisének egyik kulcslépése.
A második lépés: a Primidone szintézise.
A Primidone szintézise két savkatalizált reakciót igényel. A konkrét lépések a következők:
(1) Először is, egy katalizátort (például tetrahidrofuránt vagy etanolt) tartalmazó környezetben a 2-fenil-2-buténsav-metil-észtert és a benzaldehidet savkatalizált reakciónak vetik alá, és így {{4} keletkezik. }(4-benzoiloxi-benzil)-2-buténsav-metil-észter. Ez a reakció a benzaldehid karbonilcsoportjának savkatalizált kondenzációját eredményezi a metil-2-fenil-2--butenoát hidroxilcsoportjával, és így létrejön a 4-benzoil-oxi-benzil-alkohol rész.
(2) Ugyanazon katalizátor jelenlétében hajtsunk végre savkatalizált reakciót az előző lépés reakcióterméke és a dimetil-formamid között primidon előállításához. Ez a reakció az előző lépés reakciótermékében lévő 4-benzoil-oxi-benzil-alkohol-részt diformamiddal egyesíti, így két -karbolinongyűrűből álló szerkezet jön létre.
A Primidone savkatalizált módszer reakciómechanizmusa a következő:
Először a 2-fenil-2--buténsav-metil-észter és a benzaldehid sav által katalizált Claisen-kondenzációs reakción megy keresztül, így 2-(4-benzoiloxibenzil)-2-buténsav-metil keletkezik. észter. A reakció során a benzaldehid karbonil része és a 2-fenil-2-buténsav-metil-észter hidroxil része az öttagú gyűrűben adduktumot képez, és ezzel egyidejűleg 1,{{10 }}dehidratációs termék, azaz ketol.
Ezt követően a 2-(4-benzoiloxibenzil)-2-buténsav-metil-észter és a diformamid savas katalízis alatt reagálnak primidont képezve. A konkrét reakciólépések a következők:
(1) A ketonalkohol hidrogénatomja hidrogénkötést hoz létre a katalizátorban (például tetrahidrofuránban vagy etanolban) lévő OH^- csoporttal, így a karbonil és más részek kifelé kerülnek, így jó kilépőcsoport.
(2) Ezen az alapon a ketonalkohol kéttagú gyűrűvé kondenzálódik, majd nukleofil addíciós reakció megy végbe a primidon 3-(4-benzoiloxibenzil){{4} prekurzora előállítására. }hidroxi-2,5 - dimetil- -karbolinon.
(3) Az utolsó lépésben a gyűrűs dehidratációs reakció ismét megtörténik a Primidone prekurzor molekulájában, hogy a primidon végterméket hozzuk létre.
Összességében a Primidone savkatalizált szintézisében két Claisen-kondenzációt hajtanak végre egymás után, így a benzaldehid és a metil-2-fenil-2-butenoát kombinálja a Primidone molekuláris prekurzorát. Ez a folyamat savas katalízist igényel a reakció elősegítése érdekében. Ezzel a módszerrel a Primidone hatékonyan és egyszerűen nyerhető, és ez egy széles körben alkalmazott szintetikus módszer.
Röviden, a primidon előállításának fő módszerei a -karbolinon módszer, a 2-metil-2-buténsav-metilészter módszer, a savkatalizált módszer stb., amelyek közül a -karbolinon módszer a legfontosabb és legáltalánosabb. használt. A technológia fejlődésével a kutatók folyamatosan kutatják és fejlesztik a Primidone szintézis módszerét annak érdekében, hogy növeljék a hozamot, csökkentsék a költségeket és jobb gyógyszerlehetőségeket biztosítsanak a klinikai kezelésben.