Mi a pazireotid hatásmechanizmusa?

Pasireotid A szomatosztatin egy eredeti, egyszerű szomatosztatin, amelyet különös farmakológiai tulajdonságai és várható gyógyszeres alkalmazásai miatt rengeteg figyelmet kapott az endokrinológia területén. Működik, mint egy mesterséges ciklohexapeptid azáltal, hogy kötődik a szomatosztatin receptorokhoz (SSTR) és aktiválja azokat a test különböző szöveteiben. Ebben a blogbejegyzésben a termék aktivitási rendszerét kutatjuk, szembeállítva azt más szomatosztatin analógokkal, és megnézzük, hogyan éri el helyreállító hatásait a downstream jelzési útvonalak szabályozása és az SSTR-ekre korlátozva.

A szomatosztatin receptor (SSTR) korlátozása és aktiválása a pazireotid alapvető hatásrendszere. Az SSTR-ek G-fehérjéhez kapcsolt receptorok (GPCR-ek), amelyek széles körben keringenek a különböző szövetekben, beleértve a védett vázat, a hasnyálmirigyet, a gyomor-bélrendszert és az agyalapi mirigyet. Az SSTR-ek öt altípusa az SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 és SSTR5. Ezen altípusok mindegyikének külön fiziológiai képessége és szövetátviteli képessége van.

A pazireotid erősségi területei az 1., 2., 3. és 5. SSTR-hez. Ezenkívül számos olyan tulajdonsággal rendelkezik, amelyek korlátozzák. Az optreotid és a lanreotid, további két szomatosztatin analóg, nagyon alapvető szinten kötődnek az SSTR2-hez. Elfogadva rendkívül meggyőző az olyan specifikus neuroendokrin állapotok kezelésében, mint a Cushing-kór és az akromegália kiterjedt receptorkorlátozó profilja miatt.

Amikor a termék az SSTR-ekhez kötődik, megváltoztatja a receptor változatosságát, támogatva a kapcsolódó G fehérjéket, különösen a Gi/o családot, amely nem képes a pertussis méreggel szemben. A szintetikus anyagot, amely veszélyezteti a ciklikus AMP (cAMP) javulását, amely egy alapvető, másodlagos, különböző sejtfolyamatokkal bevitt folyamat, a Gi/o fehérjék beindításakor szabályozott.

A pazireotid cAMP-szintjének csökkenése nagymértékben befolyásolja a neuroendokrin sejtanyag- és peptid-kiáramlást. Az agyalapi mirigy kortikotróf sejtjeinek adrenokortikotrop kémiai (ACTH) emissziója, amely a Cushing-kór kortizoltúltermelésének elsődleges oka, valójában a termék hatására csökken. Hasonlóan ahhoz, ahogyan szabályozza a növekedési hormon (GH) és az inzulinszerű növekedési faktor (IGF-1) kiáramlását az akromegáliában diszregulált szomatotrop sejteken, kötődik az SSTR2-hez, SSTR3-hoz és SSTR5-höz.

A terméknek az SSTR-ekre való korlátozása módosíthatja a sejtszaporodást, az apoptózist és az anyagfelszabadulást. Kimutatták, hogy megállítja a különböző előrehaladó sejtek növekedését, beleértve a neuroendokrin rákos megbetegedések, a mellkasi és prosztatabántalmak, a neuroendokrin káros fejlemények és az agyalapi mirigy adenomák növekedését. Ezt az antiproliferatív hatást úgy vélik, hogy a sejtciklus elkapásának és apoptózisának elismerése, valamint az előrehaladási faktorok kiváltó utak, például a mitogén által rendezett proteinkináz (MAPK) és a foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) útvonalak korlátozása idézi elő. .

Ezenkívül bebizonyosodott, hogy a pasireotid SSTR-gátlása immunmoduláló hatással bír, ami arra utal, hogy bizonyos állapotok kezelésében hatékonyabb lehet. A biztonságos sejtek széles köre, köztük a monociták, limfociták és makrofágok expresszálnak SSTR-eket. Indíthatja az SSTR-eket, amelyek módosíthatják a rezisztens sejtek kapacitását, és fedezhetik a káros citokinek létrehozását.

Következtetésképpen,Pasireotidjótékony hatásait elsősorban annak köszönheti, hogy képes kötődni a szomatosztatin receptorokhoz, különösen az SSTR1, SSTR2, SSTR3 és SSTR5 receptorokhoz, különféle mechanizmusokon keresztül, beleértve az immunmodulációt, a kémiai emisszió gátlást, az apoptózist és a növekedés módosítását. Széles receptor korlátozó profiljának köszönhetően életképesebb néhány neuroendokrin probléma kezelésében. Ily módon hasznos lehet különböző körülmények között, amelyekben az SSTR-ek a betegség patogenezisével záródnak.

Amikor a pazireotid szomatosztatin-receptorokhoz (SSTR-ekhez) kötődik, az ezt követő jelzőzavarok előrehaladása következik be, amelyek végül beavatkoznak a gyógyszer helyreállító hatásaiba. Különféle intracelluláris futárok, kinázok és rekordfaktorok kapcsolódnak ezekhez a különböző és összetett jelzőútvonalakhoz. Ebben a részben megvizsgáljuk a pasireotid legfontosabb downstream jelátviteli útvonalait és azok hatását a gyógyszer hatásmechanizmusára.

A termék által használt egyik elsődleges jelátviteli modulátor a ciklikus AMP (cAMP) útvonal. Ahogy korábban említettük, kötődik az SSTR-ekhez és aktiválja a Gi/o fehérjéket, csökkentve az intracelluláris cAMP-szintet és gátolva az adenilil-ciklázt. A cAMP csökkenése alapvetően befolyásolja a különböző sejtfolyamatokat, beleértve az anyagfelszabadulást, a sejtmegkettőzést és a minőségi kijelentést.

Elfojtja az ACTH és a GH kibocsátását a neuroendokrin sejtekben, például az agyalapi mirigy kortikotrófjaiban és szomatotróf sejtjeiben azáltal, hogy gátolja a cAMP megjelölését. Ez a cAMP különböző downstream effektorainak, például a protein kináz A (PKA) és a cAMP által közvetlenül elindított kereskedelmi fehérjék (Epacs) megváltoztatásával érhető el. Mivel gátolja a PKA-t és az Epacs-t, hatással van ezekben a sejtekben a génexpresszió mintázataira, valamint a hormonszintézis és -felszabadulás elnyomására.

Egy másik hatalmas üdülési útvonal, amelyet megváltoztatott, a mitogén által vezérelt protein kináz (MAPK) útvonal. A MAPK útvonalat, amely a sejtproliferáció, differenciálódás és túlélés kulcsfontosságú szabályozója, számos daganatos és gyulladásos rendellenességgel hozták összefüggésbe. Kimutatták, hogy kötődik az SSTR-ekhez, gátolva a Raf-, MEK- és ERK-kinázok és más MAPK-útvonal-komponensek aktiválódását.

Számos rákos sejtben a Pasireotide antiproliferatív és apoptotikus hatásait fokozza a MAPK útvonal gátlása. Például kimutatták, hogy a termék elrejti a MAPK megjelölését, hogy elnyomja a sejtciklus mozgását és aktiválja az apoptózist az agyalapi mirigy adenomákban, ami növekedésgátlást és klinikai eredményeket eredményez. Hasonlóképpen, a Pasireotide képességét a rák növekedésének lelassítására és más jóváhagyott kezelések hatékonyságának fokozására gátolta az a képessége, hogy egyensúlyba hozza a MAPK útvonalat neuroendokrin rákban.

A cAMP és MAPK útvonalak ellenére a pasireotid SSTR-ekre korlátozódó hatása hasonló módon egyensúlyba hozhatja a foszfatidil-inozitol 3-kináz (PI3K) útvonalat. A PI3K útvonal aktiválása – a sejtfejlődés, az emésztés és az állóképesség további alapvető szabályozója – számos betegséggel és anyagcsere-problémával hozható összefüggésbe. Kimutatták, hogy elnyomja a PI3K útvonalat számos sejttípusban, beleértve a neuroendokrin és az agyalapi mirigy rákos sejtjeit.

A termék által a PI3K útvonal szabályozása jelentős hatással van metabolikus és daganatellenes hatásaira. Az agyalapi mirigy adenomák esetében például kimutatták, hogy a PI3K fedése újratervezi az mTOR-inhibitorok elegendőségét, jelentősebb fejlődési álcázást váltva ki, és letörte a klinikai eredményeket. A terméknek a hasnyálmirigyben a PI3K útvonal gátlása további hatással lehet a glükóz emésztésére és az inzulin felszabadulására, de a pontos tényezők továbbra is rejtélyek maradnak.

PasireotidAz SSTR-ekhez való kötődése hatással lehet más sejtfolyamatokra és jelátviteli útvonalakra, mint például a kalcium-jelátvitelre, az ioncsatorna-aktivitásra és a citoszkeletális átrendeződésre. Ezek a különféle hatások hozzájárulnak a termék pleiotróp hatásaihoz különböző szövetekben és betegségekben.

A különféle downstream jelzőútvonalak egyensúlya, beleértve a cAMP-, MAPK- és PI3K-útvonalakat, a termék aktivitásának összetevője. A pasireotid e pályák gátlása következtében számos sejtes hatás indukálódik, köztük az anyagcsere megváltozása, a sejtproliferáció csökkenése, az apoptózis fokozódása és a hormonszekréció csökkenése. A pazireotid hasznossága és a neuroendokrin állapotok és más olyan helyzetek új kezeléseinek kifejlesztése, amelyekben az SSTR-k jelentős szerepet játszanak, megköveteli, hogy alaposan megértsük e lobogó útvonalak és a szövetekre jellemző funkcióik közötti bonyolult kapcsolatot.

A pazireotid egyike a szomatosztatin analógoknak tekintett számos gyógyszernek. Az oktreotid és a lanreotid két másik tagja ennek a csoportnak. Noha ezeknek a jogorvoslatoknak van néhány hasonló tulajdonsága a hatás elrendezésében, vannak olyan kritikus különbségek, amelyek félreállítják, és alátámasztják figyelemre méltó támogató profilját. Ebben a szegmensben szembeállítjuk a termék hatásrendszerét más szomatosztatin analógokkal, és megvitatjuk, hogy ezek a különbségek mit jelenthetnek klinikai alkalmazásukban.

A termék és más szomatosztatin analógok receptor korlátozó profilja a lényeges különbségtétel. Az oktreotid és lanreotid, az első generációs szomatosztatin analógok, elsősorban az SSTR2-hez kötődnek, alacsonyabb affinitással az SSTR3 és SSTR5 iránt. Másrészt sokkal szélesebb a kötőhelyek skálája, és nagy affinitása az SSTR1, SSTR2, SSTR3 és SSTR5 iránt.

A termék helyreállító megfelelőségét és aktivitási összetevőit jelentősen befolyásolja széles receptorkorlátozó profilja. A pazireotid, ellentétben a specifikusabb szomatosztatin analógokkal, erősebb és átfogóbb gátló hatást fejthet ki a kémiai váladékozásra és a rák kialakulására azáltal, hogy a különböző SSTR altípusokra összpontosít. Ez különösen jelentős olyan állapotokban, mint a Cushing-kór és az akromegália, ahol különböző SSTR-altípusok társulnak a betegség patogeneziséhez.

Például a Cushing-kór kortikotróf adenomái megemelkedett SSTR5-szintet tartalmaznak, amelyet valójában nem jelölnek meg oktreotiddal vagy lanreotiddal. Hatékonyan gátolja az ACTH szekréciót és normalizálja a kortizolszintet számos Cushing-kórban szenvedő betegnél, akik vagy sikertelennek bizonyultak, vagy az SSTR5-höz való nagy affinitása miatt képtelenek átesni a műtéten. Ezt a megnövekedett életképességet klinikai előzetes vizsgálatok igazolták, ahol a termék az eredmények tekintetében felülmúlta a hamis kezelést és más klinikai kezeléseket.

A szomatotróf adenomák szintén számos SSTR altípust expresszálnak, köztük az SSTR2, SSTR3 és SSTR5 akromegáliában. Bár az oktreotid és a lanreotid sok akromegáliában szenvedő embernél csökkentheti a GH- és IGF{3}}-szintet, fennáll annak az esélye, hogy egyesek rezisztenssé válnak a kezeléssel szemben, vagy abbahagyják az együttes szedését. A PAOLA tanulmány azt sugallja, hogy szélesebb receptorkötési profilja segíthet ezeknek a betegeknek a rezisztencia leküzdésében és a biokémiai kontroll javításában.

A pasireotid kiterjedtebb receptorkorlátozó profilja szintén előnyös lehet antiproliferatív és daganatellenes hatásai tekintetében, annak ellenére, hogy a kémiai emisszió szabályozásában jobban életképes. A különböző SSTR altípusok nullázásával nagyobb mértékben tudja beállítani a sejtjavulással és kitartással bevont downstream jelzési útvonalakat, hasonlóan a MAPK és PI3K útvonalakhoz. Ez hatással lehet arra, hogy mennyire tudja elősegíteni az apoptózist és megállítani a tumor növekedését mind a neuroendokrin, mind a nem neuroendokrin daganatokban.

Mindenesetre feltétlenül meg kell jegyezni, hogy a termék nagyobb receptorkorlátozó profilja hasonlóképpen összefügghet egy másik, más szomatosztatin analógok közül kimagasló, véletlenszerű hatásprofillal. A legnyilvánvalóbb különbség a pasireotid fokozott hiperglikémia és diabetes mellitus kockázata. Elfogadják, hogy ez a termék SSTR5 iránti magas hajlamának közvetlen eredménye, amely a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben kerül átvitelre, és az inzulin felszabadulásában várható. Az inzulinszekréció gátlásával hiperglikémiát okozhat vagy súlyosbíthat, ami szükségessé teszi a vércukorszint gondos monitorozását és kezelését a kezelés során.

Az oktreotid és a lanreotid az SSTR2-hez való specifikusabb kötődése miatt viszont kedvezőbb metabolikus profillal rendelkezik, és kevésbé valószínű, hogy hiperglikémiát okoznak. Figyelembe véve az egyes betegek glikémiás állapotát és egyéb kockázati tényezőket, ez a hatásprofil különbsége megkönnyítheti a szomatosztatin kiválasztását.

Mindent számításba véve,PasireotidAz aktivitási rendszere eltér a többi szomatosztatin analógtól, alapvetően az SSTR1, SSTR2, SSTR3 és SSTR5 receptor restrikciós profilok kiemelkedőbb részlegessége miatt. Mivel az SSTR altípusok szélesebb körét célozza meg, hatékonyabban szabályozza a hormonszekréciót és gátolja a tumor növekedését, különösen akkor, ha több SSTR altípus is érintett. Mindenesetre a gyógyszer összetéveszthetetlen másodlagos hatásait, különösen a hiperglikémia kiterjesztett szerencsejátékát, a kiterjedtebb receptorkorlátozó profil is befolyásolja. E követelmények megértése borzasztó az egyes betegek számára legmegfelelőbb szomatosztatin-alapanyag kiválasztásához és a kezelési eredmények frissítéséhez, miközben korlátozza az ellentétes hatásokat.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). Egy 12-hónapos fázis 3 vizsgálat a pazireotidról Cushing-kórban. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pazireotid kontra oktreotiddal vagy lanreotiddal végzett folyamatos kezelés nem megfelelően kontrollált akromegáliában (PAOLA) szenvedő betegeknél: randomizált, 3. fázisú vizsgálat. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D. és Fleseriu, M. (2014). A szomatosztatin receptor ligandumok és az agyalapi mirigy adenomák kezelésével szembeni rezisztencia. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G. és Weckbecker, G. (2002). SOM230: egy új szomatosztatin peptidomimetikum széles szomatotropin felszabadulást gátló faktor (SRIF) receptorkötéssel és egyedülálló antiszekréciós profillal. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA és Schoeffter, P. (2004). A SOM230 multiligand analóg funkcionális aktivitása a humán rekombináns szomatosztatin receptor altípusokon alátámasztja a neuroendokrin daganatokban való hasznosságát. Neuroendokrinológia, 80 (1. melléklet), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). A havi egyszeri pazireotid hatékonysága és biztonságossága Cushing-kórban: 12 hónapos klinikai vizsgálat. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). A pazireotid által kiváltott hiperglikémia Cushing-kórban vagy akromegáliában szenvedő betegeknél. Hipofízis, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M. és Mudaliar, S. (2013). Pazireotiddal kapcsolatos hiperglikémia: egészséges önkénteseken végzett mechanisztikus vizsgálat eredménye. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.