Absztrakt
KoleszterinAz anyagcsere kulcsszerepet játszik a makrofágok működésében és polarizációjában, az immunsejtek heterogén populációjában, amelyek sokrétű szerepet játszanak a rák progressziójában. Ez a cikk feltárja annak jelenlegi megértését, hogy a koleszterin-anyagcsere hogyan szabályozza a makrofágok által közvetített daganatellenes válaszokat, kiemelve a lehetséges terápiás stratégiákat.
 |
 |
Bevezetés
A koleszterin-anyagcsere egy összetett biológiai folyamat, amely magában foglalja a koleszterin szintézisét, szállítását, tárolását és lebomlását a szervezetben. A koleszterin egy esszenciális lipidmolekula, amely a sejtmembránok szerkezeti alkotóelemeként szolgál, és a különböző hormonok, epesavak és D-vitamin szintézisének előfutára.
A szervezetben a koleszterin nagy része a májban és a belekben szintetizálódik, a máj a szintézis elsődleges helye. A koleszterin szintézise az acetil-CoA, a sejtmetabolizmus melléktermékének 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA-vá (HMG-CoA) való átalakulásával kezdődik. Ezt a reakciót a HMG-CoA reduktáz enzim katalizálja, amely a koleszterinszintézis kulcsfontosságú szabályozó enzimje.
A szintetizálás után a koleszterin lipoprotein részecskékben szállítódik a szervezetben. A lipoproteinek fő osztályai a nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL) és a nagyon alacsony sűrűségű lipoprotein (VLDL). A HDL-részecskék a koleszterint a szövetekből vissza a májba szállítják kiválasztásra, míg az LDL- és VLDL-részecskék a koleszterint a májból a szövetekbe szállítják.
 |
 |
Koleszterin-anyagcsere a makrofágokban
A makrofágok a koleszterinre támaszkodnak a membrán biogenezisében, a jelátvitelben és a citokintermelésben. A koleszterin szintetizálható endogén módon, vagy a környezetből nyerhető a scavenger receptorokon keresztül. A koleszterinszintézis és a kiáramlás közötti egyensúlyt különböző enzimek és transzporterek szigorúan szabályozzák, beleértve a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA reduktázt (HMGCR) és az ATP-kötő kazettás transzportereket (ABC).
A koleszterin-anyagcsere szerepe a makrofágok polarizációjában
A makrofágok M1 (klasszikusan aktivált) vagy M2 (alternatívan aktivált) fenotípus felé történő polarizációját a koleszterin metabolizmus befolyásolja. Az M1 makrofágok, amelyeket magas gyulladásos citokintermelés jellemez, koleszterint igényelnek az optimális működéshez. Ezzel szemben az M2 makrofágok, amelyek elősegítik a tumor növekedését és az angiogenezist, a megnövekedett koleszterinraktározással járnak.
Koleszterin-anyagcsere és makrofágok által közvetített daganatellenes válaszok
A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a koleszterin-anyagcsere modulálása a makrofágok polarizációját egy daganatellenes fenotípus felé torzíthatja. Például a koleszterinszintézis gátlása HMGCR-inhibitorokon keresztül elősegíti az M1 polarizációt és fokozza a makrofágok által közvetített tumorpusztulást. Ezzel szemben a koleszterin kiáramlás stimulálása az ABC transzporterek felszabályozásával elősegíti az M2 polarizációt és a tumor progresszióját.
A koleszterin metabolizmusát célzó terápiás stratégiák
A rák kezelésére számos, a makrofágok koleszterin-anyagcseréjét célzó terápiás stratégiát vizsgálnak. Ezek közé tartozik a HMGCR-inhibitorok használata a tumorellenes M1 polarizáció elősegítésére, valamint olyan új gyógyszerek kifejlesztése, amelyek serkentik a koleszterin kiáramlását és gátolják a daganatot elősegítő M2 polarizációt.
Legújabb kutatás
Április 19-én Wang Hongyan kutatócsoportja a Kínai Tudományos Akadémia Molekuláris Sejttudományi Kiválósági Központjában a Sanghaji Egyetemmel, a Fudan Egyetemmel és a Shanghai Jiao Tong Egyetemmel együttműködve közzétett egy online tanulmányt 25-A hidroxikoleszterin szabályozza a lizoszómát Az AMP kináz aktiválása és metabolizmusa az immunitásban. Kutatási tanulmány az immunszuppresszív makrofágok oktatásának újraprogramozásáról. Ez a tanulmány felfedezte a kulcsfontosságú koleszterin-anyagcsere enzimet, a CH25H-t és a 25-HC metabolitot, amelyek gátolják a gyulladásos makrofágok aktivációját, új anyagcsere-célpontot biztosítva a makrofágokat célzó tumorimmunterápiához, és módszert javasoltak a koleszterin-anyagcsere átprogramozására a veleszületett immunitás szabályozására. új felismerésekre tettek szert.
A patogén mikrobiális fertőzésre adott válaszként a makrofágok gyulladást elősegítő citokineket és interferonokat választanak ki a kórokozók eltávolítására. Reagálhatnak a tumor mikrokörnyezetének vagy az IL-4/IL-13 citokin stimulációjára, és gyulladásgátló citokineket és arginázt (Arg1) expresszálnak, hogy arginint fogyasztanak a mikrokörnyezetben, és blokkolják a T-sejt-proliferációt és a tumort. ölő funkciók. A koleszterin metabolitok a sejtmembránok és az organellummembránok fontos összetevői, és szabályozhatják a sejtproliferációt, a migrációt, a gyulladást és más funkciókat, míg a koleszterin-rendellenességek számos betegséggel járnak. Korábban tanulmányok kimutatták, hogy a 7-dehidrokoleszterin felhalmozódása elősegítheti az I. típusú interferon termelődését, ami ellentétes az interferon koleszterin-gátló funkciójával. A koleszterin oxidálódik, és 25-hidroxikoleszterin (25-HC) keletkezik; viszont a 25-HC oxidálódik, és 7a,25-hidroxikoleszterin keletkezik. A szisztémás lupus erythematosus (SLE) autoimmun betegségben szenvedő betegek perifériás vérében a HC és a 7a,{13}}hidroxikoleszterin szintje emelkedett. 7a,25-hidroxikoleszterin csökkenti az SLE kialakulását azáltal, hogy a makrofágok felszínén lévő G-fehérjéhez kapcsolt EBI2 receptorhoz kötődik, és aktiválja azt, gátolva a különböző kemokinek és gyulladásos faktorok expresszióját. Továbbra sem tisztázott azonban, hogy a koleszterin-metabolizmus hogyan szabályozza a tumor-asszociált makrofágok (TAM) immunszuppresszív funkcióit és molekuláris mechanizmusait.
A csapat háromféle immunszuppresszív makrofágot használt, nevezetesen az IL-4 és IL-13 citokinek által stimulált M2 makrofágokat, a Hepa1-6 májrák sejtvonal kondicionált tápközegében inkubált makrofágokat, valamint a szolid tumort. szövetek. A szétválogatott TAM-okat a koleszterin metabolizmus enzimek expressziós szintjére szűrtük, és azt találtuk, hogy a koleszterin 25-hidroxiláz (CH25H) erősen expresszálódik. Korábbi vizsgálatok megerősítették, hogy a fertőzés elősegíti a CH25H magas expresszióját, és a koleszterint 25-HC-vé oxidálja, ezáltal megakadályozza a vírus behatolását a gazdasejtekbe a membránfúzió révén. Ez a tanulmány megnövekedett oxiszterol 25-HC szintet talált az M2 makrofágokban, TAM-okban és daganatszövetekben. A közzétett adatok elemzésével az scRNA-seq azt találta, hogy a CH25H erősen expresszálódik MARCO+TAM-okban vagy LYVE1+TAM-okban számos szilárd tumorszövetben, és negatívan korrelál a daganatos betegek prognózisával.
Ezenkívül a vizsgálatok azt találták, hogy a tejsav a tumor mikrokörnyezetében Ch25h-t indukálhat, és az IL-4/IL-13 citokin szabályozza a Ch25h transzkripciót a STAT6 transzkripciós faktoron keresztül. A felhalmozódott 25-HC a makrofág lizoszómáiban halmozódik fel, és verseng a koleszterinnel, hogy a lizoszómában lokalizált GPR155 jelátviteli fehérjéhez kötődjön, hogy gátolja az mTORC1 aktivációt. Az AMKa aktiválásának fokozásával a STAT6 transzkripciós faktor az 564-es szerinnél foszforilálódik, hogy fokozza a STAT6 transzkripciós aktivitását, és elősegítse a makrofágok több Arg1 és gyulladásgátló faktor termelését. Makrofágokban a Ch25h kiiktatása megfordíthatja a TAM immunszuppresszív funkcióját, és blokkolhatja a különböző szubkután daganatok kialakulását, amit fokozott T-sejt-infiltráció és -aktiváció, valamint a PD-1 immunellenőrző pont magas expressziója kísér a tumorszövetekben. Ezért az anti-PD1 monoklonális antitestek kombinációja fokozhatja a daganatellenes hatást.
Összefoglalva, a CH25H koleszterin-oxidáz megcélzása elősegíti a "hideg daganatok" "meleg daganatokká" történő átalakulását, és kombinálja az immunellenőrzési pontokat a tumorimmunitás hatékonyságának javítása érdekében. A csapat az oxiszterolok és a koleszterin lizoszómákban való elhelyezkedésének koncepcióját, valamint a kettő közötti kölcsönös egyensúlyt javasolta a makrofágok sorsának szabályozására. Ezzel egyidejűleg a koleszterin-oxidáz CH25H és az oxiszterol 25-HC-t kiterjesztették a fertőzés területéről a daganatos immunterápia területére.
Következtetés
A koleszterin-anyagcsere alapvető szerepet játszik a makrofágok polarizációjának és működésének szabályozásában rák esetén. A koleszterin-anyagcsere megcélzásával kiaknázhatjuk a makrofágok daganatellenes potenciálját, és új terápiás stratégiákat dolgozhatunk ki a rák kezelésére. A jövőbeli kutatásoknak a koleszterin által közvetített makrofág polarizáció mögött meghúzódó molekuláris mechanizmusok feltárására és a koleszterin-anyagcserét célzó terápiák klinikai lehetőségeinek feltárására kell összpontosítaniuk.